VX16-150-102 Een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van 6 weken met parallelle opzet naar de werkzaamheid en veiligheid van VX-150 bij de behandeling van patiënten met pijn die wordt veroorzaakt door dunnevezelneuropathie

Pijn is het meest voorkomende symptoom waarvoor patiënten naar de dokter gaan.
Pijn is een beschermingsmechanisme dat is bedoeld om letsel aan weefsel te
voorkomen. Maar wanneer pijn onnodig lang aanhoudt, wordt deze pathologisch. De
pijn kan dan slopend blijken. Huidige behandelingen tegen pijn werken vaak
slecht en gaan gepaard met een hoog risico op bijwerkingen. Zo kan bijvoorbeeld
lidocaïne (een niet-selectieve natriumkanaalblokker) pijn weliswaar effectief
verminderen, maar de bruikbaarheid ervan is beperkt vanwege hevige bijwerkingen
bij toediening in doses die nodig zijn voor pijnverlichting. Bij opioïde
pijnstillers bestaat er een grote kans op misbruik, met ongeveer 16.000
sterfgevallen per jaar in de VS en tussen de 10.000 en 20.000 sterfgevallen per
jaar in Europa als gevolg van overdosering. Daarnaast zorgt opioïdgeïnduceerde
hyperalgesie ook voor beperkingen wat betreft het langdurig gebruik van
opioïden. De incidentie van opioïdgeïnduceerde hyperalgesie is niet bekend,
maar deze vorm van hyperalgesie komt in de klinische praktijk regelmatig voor
en is een groot probleem bij pijnbestrijding. De beperkte behandelopties voor
pijn, in het bijzonder chronische pijn, en het toenemende besef van de risico*s
van de huidige zorgstandaarden onderstrepen de behoefte aan nieuwe
behandelingen ter bestrijding van pijn.

Spanningsafhankelijke natriumkanalen (Nav) spelen een cruciale rol in de
overdracht van pijnsignalen, zo blijkt uit klinische en niet-klinische
aanwijzingen. De cruciale rol van Nav*s bij pijnsensatie blijkt zowel uit
onderzoek naar de rol van deze kanalen in de normale fysiologie en de
pathologische toestanden bij mutaties in genen die coderen voor natriumkanalen
en in diermodellen, als uit de farmacologie van bekende
natriumkanaalmodulatoren. Het natriumkanaal Nav1.8 komt voornamelijk voor in
perifere neuronen die pijn waarnemen (bv. spinale ganglia) en het is bekend dat
dit kanaal betrokken is bij pijnsensatie en chronische pijn. Men vermoedt
bijvoorbeeld dat *gain-of-function*-mutaties in het gen voor Nav1.8 de directe
oorzaak zijn van chronische pijn bij sommige patiënten met pijnlijke
dunnevezelneuropathie. Dit kanaal is geïdentificeerd als doelwit voor analgesie
en selectieve Nav1.8-blokkers, die geschikt zijn voor de behandeling van
pijnindicaties waarbij het primaire pijnmechanisme bestaat uit
hyperexcitabiliteit van nociceptoren.

VX-150, een oraal biobeschikbare prodrug die snel in vivo wordt omgezet in het
werkzame deel VRT-1207355, wordt ontwikkeld voor de behandeling van pijn.
VRT-1207355 is een Nav1.8-blokker die in vergelijking met de andere
natriumkanaalsubtypen in hoge mate selectief is voor Nav1.8

Tot nu toe zijn er vier klinische fase 1-onderzoeken met VX-150 afgerond.
VX14-150-001 (onderzoek 001) was een *first-in-human*-onderzoek ter beoordeling
van enkelvoudige oplopende en meervoudige oplopende doses VX-150 bij gezonde
proefpersonen. In onderzoek VX15-150-002 (onderzoek 002) werd de
geneesmiddelinteractie (drug-drug interaction: DDI) tussen VX-150 en de
protonpompremmer esomeprazol beoordeeld en in onderzoek VX15-150-003 (onderzoek
003) de DDI tussen VX-150 en midazolam.
In onderzoek VX15-150-004 (onderzoek 004) is een beoordeling uitgevoerd van de
farmacodynamiek (PD) van VX-150 in een pijnmodel met capsaïcine. Momenteel
wordt in een vijfde fase 1-onderzoek, VX16-150-005 (onderzoek 005), de PK van
VX-150 beoordeeld na toediening van meerdere doses van 1250 en 1750 mg per dag
(qd) in capsulevorm aan gezonde proefpersonen.

In één fase 2a-onderzoek is de toediening voltooid; onderzoek VX15-150-101
(onderzoek 101) is een *proof of concept*-onderzoek ter beoordeling van de
werkzaamheid bij patiënten met pijn door artrose. In het algemeen werd VX-150
goed verdragen, zonder veiligheidsproblemen. Nadere bijzonderheden over het
ontwikkelingsprogramma voor VX-150 zijn te vinden in de onderzoekersbrochure
voor VX-150.

Dunnevezelneuropathie is een op zichzelf staande klinische aandoening die wordt
veroorzaakt door ziekten die dunne perifere zenuwvezels (A*- en C-vezels)
aantasten. Veelvoorkomende symptomen zijn onder andere brandende pijn in de
voeten en uitgelokte pijn (bv. allodynie door druk of aanraking). De diagnose
wordt gedefinieerd als mogelijk, waarschijnlijk of zeker op basis van de
combinatie van symptomen, klachten, met zenuwgeleidingsonderzoek (NCS)
aangetoonde functionele integriteit van dikke sensorische zenuwvezels en
afwijkende huidbiopten of kwantitatieve sensorische tests. Door remming van Na
1.8 in de perifere zenuwvezels kan
VX-150 mogelijk pijn als gevolg van hyperexcitabiliteit van de beschadigde of
zieke zenuwen bestrijden.

Onderzoek VX16-150-102 is een *proof of concept*-onderzoek ter beoordeling van
de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van
VX-150 bij de behandeling van neuropathische pijn bij proefpersonen met
dunnevezelneuropathie.

Primaire doelstelling:
Evaluatie van de werkzaamheid van VX-150 voor de behandeling van pijn die wordt
veroorzaakt door dunnevezelneuropathie
Secundaire doelstellingen:
* Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van VX-150
* Evaluatie van de farmacokinetiek (PK) van VRT-1207355 en de metaboliet
VRT-1268114

Dit is een fase 2-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter onderzoek met parallelle groepen. In totaal worden ongeveer 114
patiënten met dunnevezelneuropathie in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd
naar VX 150 of een placebo. Randomisatie wordt gestratificeerd volgens geslacht
en diagnose van diabetes. Personen met diabetes zullen niet meer dan 60% van
het totale aantal proefpersonen overschrijden. Personen met diabetes en HbA1c *
8% en <11% bij screening zullen 20% van het totale aantal proefpersonen niet
overschrijden.
Tot dit onderzoek behoren:
Een inloopperiode van 7 dagen om een baseline NRS-pijnscore vast te stellen.
Een behandelperiode van 6 weken
Een follow-upperiode van 28 dagen voor de veiligheid

Zie sectie E4 van ABR Form.

Risico's van het gebruik van VX-150:
Op 15 november 2016 hadden ongeveer 141 gezonde proefpersonen en 124 patiënten
met een gewrichtsaandoening (artrose) ten minste één dosis VX-150 gekregen. Op
basis van de beperkte ervaring tot nu toe, zijn er geen bekende bijwerkingen
van het onderzoeksmiddel. Over het algemeen wordt het onderzoeksgeneesmiddel
goed door mensen verdragen. Er zijn enkele bijwerkingen opgetreden bij
patiënten die het onderzoeksmiddel of een inactieve placebo namen, maar we
weten niet of deze het gevolg waren van het onderzoeksmiddel of van andere
aandoeningen. Sommige van deze ongewenste voorvallen waren:
* Hoofdpijn
* Spier- of gewrichtspijn
* Uitslag
* Duizeligheid
* Vermoeidheid
* Loopneus

Er worden nog steeds (geblindeerde) analyses van de behandeling van 124
patiënten met artrose uitgevoerd. Tot de veiligheidsobservaties behoorden 5
ongewenste voorvallen bij 3 patiënten (pijn in de kaak met dyspneu
(kortademigheid), urineweginfectie, en urineweginfectie met sepsis (infectie in
het bloed)). De onderzoeker achtte deze voorvallen niet of waarschijnlijk niet
gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. De vaakst voorkomende ongewenste
voorvallen die bij 4 of meer patiënten optraden, waren hoofdpijn (6 patiënten),
gewrichtspijn (6 patiënten), duizeligheid (4 patiënten), infectie van de
urinewegen (4 patiënten), nasofaryngitis (verkoudheid) (4 patiënten) en
huiduitslag (4 patiënten).
Het onderzoeksmiddel is bij laboratoriumdieren (ratten, honden en apen)
onderzocht. Op geen van de geteste dosisniveaus hebben zich schadelijke
bijwerkingen of toxiciteiten voorgedaan. Bij ratten die aan hoge doses van het
onderzoeksmiddel waren blootgesteld, werden een lager lichaamsgewicht en
afgenomen voedselconsumptie waargenomen. U moet er rekening mee houden dat deze
en mogelijk andere, nog onbekende bijwerkingen kunnen optreden tijdens het
onderzoek.

Onbekende bijwerkingen
Alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen veroorzaken. De mate waarin dit
voorkomt, varieert echter. U moet er rekening mee houden dat de hierboven
genoemde bijwerkingen en mogelijk andere, nog onbekende bijwerkingen kunnen
optreden tijdens het onderzoek. U moet het klinisch team laten weten als u
denkt dat u gezondheidsproblemen hebt, zelfs als u denkt dat de problemen geen
verband houden met uw deelname aan het onderzoek.
Bovendien is er net als met andere geneesmiddelen, met inbegrip van vrij
verkrijgbare geneesmiddelen, een klein, maar significant risico van allergische
reacties die in ernstige vorm dodelijk kunnen zijn. Dergelijke reacties kunnen
kort na inname van een geneesmiddel optreden in de vorm van jeuk of een rode
huid, zwelling van het gezicht, de lippen, de tong en de keel, of
ademhalingsproblemen die in sommige gevallen ernstig kunnen zijn. Als u een of
meer van deze reacties krijgt, moet u dit de onderzoeksverpleegkundige
onmiddellijk laten weten en moet u, als u al uit het ziekenhuis bent ontslagen,
naar de dichtstbijzijnde spoedeisende hulpafdeling gaan om te worden behandeld.

Risico's van het gebruik van paracetamol
Paracetamol heeft zelden bijwerkingen. In zeer zeldzame gevallen is melding
gemaakt van ernstige huidreacties. Er is melding gemaakt van bloedafwijkingen,
waaronder een stoornis in de bloedplaatjes die een verminderde bloedstolling
veroorzaakt en als gevolg daarvan tekenen van bloeduitstortingen in de huid,
onvermogen van rode bloedcellen om effectief zuurstof aan lichaamsweefsels af
te geven en een afname in de witte bloedcellen die infecties bestrijden, maar
deze bijwerkingen werden niet noodzakelijk door paracetamol veroorzaakt. Door
zeer hoge/toxische doses paracetamol kan de lever beschadigd worden.

Risico*s van wisselwerkingen tussen geneesmiddelen (geneesmiddelen die elkaar
versterken of tegenwerken) Bijna alle geneesmiddelen kunnen bijwerkingen
veroorzaken. De meeste daarvan zijn licht van aard, maar sommige kunnen soms
levensbedreigend worden als ze niet worden behandeld. De combinatie van het
onderzoeksgeneesmiddel met andere geneesmiddelen, voedingssupplementen,
natuurlijke remedies en vitaminen kan schadelijk voor u zijn. Daarom moet u
gedurende het onderzoek uw onderzoeksarts informeren over alle geneesmiddelen,
voedingssupplementen, natuurlijke remedies en vitaminen (of veranderingen
daarvan).

Onbekende risico's Er kunnen bijwerkingen optreden die nog niet bekend zijn. U
moet uw onderzoeksarts bellen als u denkt dat u een van de hierboven genoemde
problemen hebt en ook bij problemen die niet op deze lijst zijn vermeld.