1.3. Achtergrond studieopzetHet ATLAS-INH onderzoek (ALN-AT3SC-003) is een multicenter, multinationaal, gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid aan te tonen van fitusiran bij patiënten met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Stollingsstoornissen en bloedingsdiathesen (excl. trombocytopenische)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair
* Annualized Bleeding Rate (ABR) in de werkzaamheidsperiode
Secundaire uitkomstmaten
Secundair
* ABR in de behandelingsperiode
* Annualized Spontaneous Bleeding Rate in de werkzaamheidsperiode
* Annualized Joint Bleeding Rate in de werkzaamheidsperiode
* Verandering in de Haem-A-QOL-score in de behandelingsperiode
* ABR in de aanvangsperiode
Achtergrond van het onderzoek
Hemofilie is een zeldzaam bloedingsprobleem waarbij bloed niet normaal stolt.
Dit betekent dat mensen met hemofilie na een letsel langer kunnen bloeden of
dat ze spontaan bloedingen kunnen krijgen. Dit gebeurt omdat mensen met
hemofilie bepaalde stollingsfactoren niet of nauwelijks hebben.
Stollingsfactoren zijn eiwitten in het bloed die het lichaam helpen om
bloedingen te stoppen door een bloedstolsel te vormen. Sommige mensen met
hemofilie ontwikkelen ook *remmers* tegen hun standaard factorbehandeling.
*Remmers* zijn antilichamen (door uw immuunsysteem aangemaakte eiwitten) die
verhinderen dat uw factorbehandeling werkt, wat het vormen van bloedstolsels
nog moeilijker maakt.
Fitusiran kan het mogelijk maken om hemofiliegerelateerde bloedingen die
verband hebben met hemofilie bij patiënten met hemofilie te voorkomen of de
frequentie hiervan te verminderen.
Doel van het onderzoek
1.3. Achtergrond studieopzet
Het ATLAS-INH onderzoek (ALN-AT3SC-003) is een multicenter, multinationaal,
gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid
en veiligheid aan te tonen van fitusiran bij patiënten met hemophilia A of B
met remmende antilichamen tegen FVIII of FIX wie momenteel worden behandeld met
BPAs on-demand.
Het hoofddoel is het beoordelen van de werkzaamheid van fitusiran op het
voorkomen of verminderen van bloedingsepisoden. Secundaire doelstellingen zijn
het beoordelen van de werkzaamheid van fitusiran op: het aantal en type
bloedingsepisoden; HRQOL; en het bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid
van fitusiran. Blindering wordt voor deze studie niet uitvoerbaar geacht omdat
de verschillen tussen iedere behandelingsgroep niet kunnen worden geblindeerd.
De open-label, gerandomiseerde opzet van de studie wordt gerechtvaardigd omdat
het veiligheidstoezicht van theoretische risico*s zoals transaminitis of
trombose objectief kan worden geverifieerd met behulp van laboratoriumonderzoek
of objectieve visualisatie, zoals ultrasound of CT. Daarom is het niet nodig
het veiligheidstoezicht van de bestudeerde populatie te blinderen. Het primaire
eindpunt van de studie is de Annualized Bleeding Rate (ABR) tijdens de
werkzaamheidsperiode van fitusiran (Dag 29 tot EOS). ABR is een gerenommeerd
eindpunt dat is gebruikt als het primaire eindpunt van wereldwijde
goedkeuringen voor *factor replacement* en *bypassing agent* producten.
Secundaire eindpunten karakteriseren ABR in de behandelingsperiode, jaarlijkse
ratio*s van spontane- en gewrichtsbloedingen, veranderingen in Haem-AQOL scores
in patiënten van 17 jaar of ouder, ABR in de aanvangsperiode en het algemene
veiligheidsprofiel.
Het karakteriseren van bloedingsepisoden is klinisch gezien relevant om
algehele bescherming tegen bloedingen te kunnen bepalen. Gewrichtsbloedingen
resulteren in pijn en hemartrose, wat leidt tot progressieve
gewrichtsdestructie, en zijn dus belangrijk te bepalen. Haem-A-QOL is een
onderzoeksinstrument voor HRQOL (GKvL), specifiek voor hemofilie, dat is
gevalideerd in andere klinische onderzoeken naar hemofilie en wordt als meest
geschikte instrument voor HRQOL gezien voor dit onderzoek.
De studiepopulatie zal bestaan uit mannen van 12 jaar; onderzoek bij
adolescenten (patiënten van 12 tot 18 jaar oud) is geschikt omdat de
fysiopathologie van het ziekteverloop en het behandelen van bloedingsepisoden
hetzelfde zijn als bij volwassenen en zelfbehandeling bij hemofilie typisch bij
12 jaar begint [6]. Een vergelijkbaar onderzoek bij hemofiliepatiënten zonder
remmers (ALN-AT3SC-004) wordt tegelijkertijd uitgevoerd met dit onderzoek. Om
vooringenomenheid tegen te gaan zullen patiënten met behulp van
gestratificeerde randomisatie worden toegewezen aan fitusiran (fitusiran
behandelingsgroep; N=36) of BPA therapie on-demand (on-demand groep; N=18).
De duur van de aanvangsperiode komt overeen met gemodelleerde data die
voorspellen dat het ongeveer 28 dagen duurt om de therapeutische
referentiewaarde te behalen in het grootste deel van de patiënten. Werkzaamheid
van fitusiran zal worden beoordeeld gedurende de overgebleven 8 maanden van het
onderzoek (Dag 29 tot Maand 9). In het geval van doorbraakbloedingen zal het
gebruik van BPAs on-demand worden toegestaan over de gehele duur van het
onderzoek (zie Sectie 6.3.1).
Onderzoeksopzet
Een fase 3-onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van
fitusiran bij patiënten met hemofilie A of B met remmende antilichamen tegen
Factor VIII of IX
Onderzoeksopzet
Het ATLAS-INH-onderzoek (ALN-AT3SC-003) is een multicenter, multinationaal,
gerandomiseerd, open-label fase 3-onderzoek dat is opgezet om de werkzaamheid
en veiligheid te beoordelen van fitusiran bij mannelijke patiënten in de
leeftijd van * 12 jaar met hemofilie A of B en remmende antilichamen tegen
factor VIII (FVIII) of factor IX (FIX) die geen profylaxebehandeling ontvangen.
Patiënten die in aanmerking komen, worden in een verhouding van 2:1
gerandomiseerd naar:
* Behandelgroep met fitusiran: maandelijkse subcutane profylaxetoediening van
80 mg fitusiran, met gebruik van bypassing agents on-demand voor de behandeling
van bloedingsepisoden
* Groep met behandeling on-demand: toediening van bypassing agents on-demand
voor de behandeling van doorbraakbloedingen
Gebruik van bypassing agents on-demand (BPA's) is gedefinieerd als het gebruik
van deze agents wanneer dit nodig is voor bloedingsepisoden, en niet volgens
een regelmatig schema dat is bedoeld om spontane bloedingen te voorkomen.
Gedurende het onderzoek kunnen patiënten in de behandelgroep met fitusiran
on-demand met BPA's worden behandeld voor doorbraakbloedingen, indien van
toepassing.
Bloedingsepisoden en tijdens het onderzoek toegediende doses BPA's worden
genoteerd in een eDiary. Daarnaast worden gegevens over de veiligheid,
kwaliteit van leven, farmacodynamiek en farmacokinetiek verzameld.
Alle patiënten worden in totaal 9 maanden behandeld; patiënten die zijn
gerandomiseerd aan de behandelgroep met fitusiran ontvangen in totaal 9
subcutane injecties met fitusiran. Omdat het volledige PD-effect van fitusiran
pas ongeveer 28 dagen na toediening van de eerste dosis wordt bereikt, wordt de
werkzaamheid beoordeeld tijdens de laatste 8 maanden van het onderzoek (dag 29
t/m maand 9).
De veiligheid en algehele uitvoering van het onderzoek worden bewaakt door een
onafhankelijke Data Monitoring Committee (DMC). De DMC voert regelmatig
controles van gegevens uit tijdens het verloop van het klinisch onderzoek en op
ad-hocbasis ter controle van nieuwe gegevens over de veiligheid zoals
gedefinieerd in de DMC Charter voor dit klinisch onderzoek.
Patiënten uit zowel de behandelgroep met fitusiran als de groep met behandeling
on-demand die het onderzoek afmaken, komen mogelijk in aanmerking voor een
open-label uitbreidingsonderzoek. Na de laatste dosis fitusiran wordt van de
patiënten in de behandelgroep met fitusiran die zich niet in het
uitbreidingsonderzoek inschrijven het AT-activiteitenniveau maandelijks
gemonitord totdat het activiteitenniveau terugkeert naar circa 60% (volgens het
centraal laboratorium) of naar inzicht van de onderzoeker in overleg met de
medische monitor van het onderzoek.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Diagnose en belangrijkste toelatingscriteria Dit onderzoek wordt uitgevoerd bij mannelijke patiënten met ernstige hemofilie A of B met inhibitoren, in de leeftijd van > 12 jaar, die ten minste 6 bloedingsepisoden hebben gehad waarvoor een behandeling met BPA's was vereist in de 6 maanden voorafgaand aan screening. Diagnose van ernstige hemofilie A of B wordt gebaseerd op metingen van een centraal laboratorium of een in medische dossiers vastgelegd FVIII-niveau < 1% of FIX-niveau > 2% bij screening. Patiënten met inhibitoren moeten on-demand bypassing agents hebben gebruikt voor het beheersen van bloedingsepisoden gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening, en moeten voldoen aan een van de volgende criteria van de resultaten van het Nijmegen-Bethesda assay: 1) Inhibitortiter van > 0,6 BU/ml bij screening OF 2) Inhibitortiter van < 0,6 BU/ml bij screening met in medisch dossier vastgelegde 2 opeenvolgende titers > 0,6 BU/ml, OF 3) Inhibitortiter van <0,6 BU/ml bij screening met in medisch dossier vastgelegde anamnestische respons. Onderzoeksproduct, dosis en wijze van toediening Fitusiran is een subcutaan toegediende aan GalNAc geconjugeerde siRNA gericht tegen in de lever tot expressie gebrachte AT-mRNA (messenger-RNA). Patiënten die zijn gerandomiseerd aan de behandelgroep met fitusiran ontvangen maandelijks een open-label SC-injectie van 80 mg fitusiran, gedurende in totaal 9 maanden; de dosering begint op dag 1 van de behandelperiode. Referentietherapie, dosis en wijze van toediening Patiënten in de groep voor behandeling on-demand ontvangen een behandeling met BPA's on-demand voor het behandelen van bloedingsepisoden naar inzicht van de onderzoeker, vanaf dag 1 tot het einde van het onderzoek. In het protocol wordt begeleiding van patiënten in de behandelgroep met fitusiran aanbevolen voor de behandeling van doorbraakbloedingen tijdens de werkzaamheidsperiode met fitusiran. Duur van de behandeling De behandeling met fitusiran duurt 9 maanden. De geschatte totale onderzoeksduur voor elke patiënt is maximaal 11 maanden voor patiënten die deelnemen aan het uitbreidingsonderzoek en patiënten in de groep voor behandeling on-demand, inclusief screening. De geschatte totale onderzoeksduur kan tot 17 maanden zijn voor patiënten in de behandelgroep met fitusiran die niet deelnemen aan het uitbreidingsonderzoek, vanwege de vereiste van 6 extra follow-upmaanden voor monitoring van AT-niveaus.
Inschatting van belasting en risico
Fitusiran kan het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels verhogen door het
AT-niveau in het bloed te verlagen.
Het gebruik van factor of bypassing agents terwijl fitusiran wordt toegediend,
kan het risico op het ontwikkelen van bloedstolsels verder verhogen.
Bloedstolsels kunnen problemen veroorzaken met het functioneren van de organen
(zoals de longen, hart, hersenen en nieren), of kunnen zwelling en pijn in de
armen of benen veroorzaken. In veel gevallen zijn bloedstolsels te behandelen
met bloedverdunnende medicatie, maar soms kunnen bloedstolsels ernstige
problemen of overlijden veroorzaken. In een klinisch onderzoek met fitusiran
ontwikkelde één patiënt tijdens de behandeling een bloedstolsel dat resulteerde
in overlijden, en het gebruik van factor tijdens behandeling met fitusiran kan
met dit voorval verband hebben gehouden.
Risico op afwijkende leverfunctie
Aangezien fitusiran is ontworpen om naar de lever te gaan, bestaat er kans op
veranderingen in leverfunctietests. Er zijn afwijkende levertests waargenomen
bij mensen die met fitusiran werden behandeld. In de meeste van deze gevallen
waren de afwijkingen licht van ernst en gingen de waarden weer terug naar
normaal.
Risico op bloedingen
Proefpersonen die fitusiran krijgen kunnen worden gevraagd om een lagere dosis
factor of BPA te gebruiken dan zij gewend zijn voor het behandelen van
bloedingsvoorvallen.
Publiek
300 Third Street
Cambridge MA 02142
US
Wetenschappelijk
300 Third Street
Cambridge MA 02142
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
5.1. Inclusie Criteria
Iedere patiënt moet voldoen aan elk van de onderstaande inclusie criteria om in aanmerking te komen om mee te doen aan de studie:
1. Mannen =12 jaar oud.
2. Ernstige hemofilie A of B zonder remmers bewezen door:
a. Een centrale laboratorium meting of gedocumenteerd medisch dossier dat bewijst dat FVIII <1% of FIX level =2% tijdens Screening.
b. Op aanvraag gebruik van bypass middelen om bloedingsepisodes te beheren for minstens de laatste 6 maanden voor screening, en voldoet aan een van de volgende Nijmegen-modificeerde Bethesda assay resultaten criteria:
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening, of
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening met bewijs medische gegevens van 2 achtereenvolgende titers =0.6 BU/mL, of
* Remmer titer van <0.6 BU/mL tijdens Screening met bewijs medische gegevens van een anamnestische respons
3. Een minimum van 6 bloedingsepisodes waarbij bypass middel behandeling noodzakelijk was tijdens de laatste 6 maanden voorafgaand aan Screening
4. Bereid en in staat om te voldoen aan de studie vereisten, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en geïnformeerde instemming in het geval van patiënten jonger dan de legale instemmingsleeftijd, per lokale en nationale wetgeving.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
5.2. Exclusion Criteria
Elk patiënt moet niet voldoen aan elk van de volgende exclusie criteria om in aanmerking te komen om mee te doen aan de studie:
1. Bekende co-bestaande bloedingsstoornissen anders dan Hemofilie A of B, ie, De ziekte van Willebrand, extra factor tekortkomingen, of trombocytenaandoeningen
2. Huidig gebruik van deelname aan immuun tolerantie inductietherapie (ITI)
3. Huidig gebruik van bypass middelen die als reguliere profylaxe worden toegediend en ontworpen om spontane bloedingsepisodes te voorkomen
4. AT-activiteit <60% tijdens Screening, bepaald door het centrale laboratorium meting
5. Aanwezigheid van klinisch significante leverziekte, of zoals aangegeven door een van de onderstaande condities:
a. INR >1.2;
b. ALT en/of AST >1.5× bovenste limiet van normaal referentiewaarden (ULN);
c. Totaal bilirubine >ULN (>1.5 ULN in patience met het syndroom van Gilbert);
d. Historie van portaal hypertensie, slokdarmvarices, of hepatische encefalopathie;
e. Aanwezigheid van ascites door fysieke examen
6. Hepatitis C virus antilichaam positief, behalve patiënten met een historie van HCV infectie die zowel voldoen aan conditie a en b:
a. Curatieve behandeling voltooid minstens 12 weken voorafgaand aan studie start en aanhoudend virologische respons heeft bereikt dat gedocumenteerd is door een negatieve HCV RNA tijdens Screening, of als ze een spontaan gewiste infectie hebben dat gedocumenteerd is door een negatieve HCV RNA tijdens Screening.
b. Geen bewijs van levercirrose volgens een van de volgende beoordelingen:
* FibroScan <12.5 kPa (indien beschikbaar), of
* FibroTest score <0.75 en APRI <2 (indien FibroScan onbeschikbaar)
7. Aanwezigheid van acute Hepatitis, ie, Hepatitis A, Hepatitis E.
8. Aanwezigheid van acute of chronisch hepatitis B infectie (IgM anti-HBc antilichaam positief of HBsAg positief)
9. Bloedplaatjes telling =100,000/µL.
10. Aanwezigheid van acute infectie tijdens Screening.
11. Bekend Hiv-positief met CD4 telling <200 cells/µL.
12. Geschat glomerulaire filtratiesnelheid =45 mL/min/1.73m2 (gebruikmakend van de Modification of Diet in Renal Disease [MDRD] formule).
13. Co-bestaande trombofiele stoornis, bepaald door de aanwezigheid van een van de onderstaande geïdentificeerd bij het centrale laboratorium (of via resultaten in het verleden, indien beschikbaar):
a. FV Leiden (homozygoot or heterozygoot)
b. Protein S tekort
c. Protein C tekort
d. Protrombine mutatie (G20210A; homozygoot or heterozygoot);14. Historie van antoforfolipide antilichaam syndroom.
15. Historie van arteriële of veneuze trombo-embolie, arteriële fibrillatie, significante klepziekte, hartinfarct, keelonsteking, tijdelijke ischemische aanval, of beroete. Patiënten die een trombose hebben gehad geassocieerd met inwendig veneus toegang mogen meedoen.
16. Had een kwaadaardigheid binnen 2 jaar, behalve voor basale of squameuze cel carcinoom van de huid dat succesvol is behandeld.
17. Iedere conditie (bv. medische zorg), die naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor dosering op dag 1, of dat zou kunnen interfereren met de naleving van innemen van studiemedicatie, veiligheid van de patiënt en/of deelname van de patiënt bij het afmaken van de behandelperiode van de studie. Dit omvat significant actief en slecht gecontroleerde (onstabiel) cardiovasculaire, neurologische, gastro-intestinale, endocrience, nier of psychiatrische stoornissen on-gerelateerd aan hemofilie geïdentificeerd door belangrijke laboratoriumafwijkingen of medische geschiedenis.
18. Tijdens Screening, anticipeerde behoefte van ingrepingen tijdens de studie of geplande operaties die plaatsvinden tijdens de studie.
19. Voltooiing van een chirurgische procedure binnen 14 dagen voorafgaand aan Screening, of van de huidig ontvangende bypass middel infusie voor postoperatieve hemostase.
20. Geschiedenis van meerdere medicijn allergieën of geschiedenis van allergische reacties of een oligonucleotide of GalNAc
21. Ontoereikend veneuze toegang, bepaald door de onderzoeker, zodat bloed afgenomen kan worden nodig volgens het studieprotocol.
22. Historie van intolerantie voor onderhuidse injecties.
23. Huidig of toekomstige deelname aan andere klinische studies, die gepland staan tijdens deze studie, waarbij een experimenteel product is betrokken anders dan fitusiran of onderzoeksapparaat; om mee te doen aan deze studie wordt de patiënt geacht minstens 30 dagen gestopt te zijn met het experimenteel product (of 5x de halveringswaarde van het experimenteel product, welke langer is) voorafgaand aan de dosering op dag 1.
24. Huidig of voorafgaande deelname in een gentherapie proef.
25. Geschiedenis van misbruik van alcohol binnen 12 maanden voorafgaand aan Screening. Alcohol misbruik is gedefinieerd als reguliere wekelijkse inname van meer dan 14 eenheden (eenheid: 1 glas wijn [ongeveer 125 mL] = 1 mate van stere drank (ongeveer 1 vloeistof pond) = * pint bier [ongeveer 284 mL]).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001463-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03417102 |
| CCMO | NL63088.000.18 |