Exploratieve studie om de impact van denosumab op de systemische immuniteit en het lokale immunologische micromilieu in postmenopauzale patiënten met HER2 negatieve borstkanker te bepalen.

Zie pagina 12 en 13 voor meer details over de achtergrond van het onderzoek.

Wereldwijd is borstkanker de meestvoorkomende kanker bij vrouwen, met in 2012
wereldwijd bijna 1,7 miljoen en in Nederland meer dan 14.000
nieuwe gediagnosticeerd gevallen. Recente data laten zien dat het toevoegen van
bisfosfonaten aan (neo)adjuvante systemische therapie een anti-tumor effect
geeft in postmenopauzale patiënten met vroege borstkanker. De vicieuze cirkel
tussen tumor cellen en osteoclasten wordt verstoord door zowel bisfosfonaten
als door de bone targeting agent denosumab, wat een humaan monoklonaal
antilichaam tegen receptor activator van het nucleaire factor *-B-ligand
(RANKL) is. Denosumab bleek superieur aan zoledroninezuur in het voorkomen van
"skeletal related events" in termen van veiligheid en convenience in patiënten
met bot metastasen, inclusief patiënten met gevorderde borstkanker.

In de ABCSG-18 trial, een gerandomiseerde fase III trial in 3,425
postmenopauzale patiënten, behandeld met een adjuvante aromatase remmer met of
zonder denosumab 60 mg q6 maanden, werd het primaire doel gehaald met een
significante afname van aromatase remmer geïnduceerde fracturen in de denosumab
arm. Noemenswaardig, op het SABCS 2015 bleek de ziekte vrije overleving in de
patiënten die aanvullend waren behandeld met denosumab verbeterd. Data
betreffende survival van deze ABSCG-18 trial en data over het anti-tumor effect
van denosumab 120mg q4 weken van de D-CARE trial (NCT01077154) worden
afgewacht. De verwachting is dat deze prikkelende effectiviteits bevindingen de
klinische praktijk zullen veranderen. Het begrijpen van het mechanisme achter
het anti-tumor effect van denosumab, inclusief de rol van oestrogeen
deficiëntie en immuun modulerende effecten op T cellen en myeloide cellen, zijn
essentieel om effectiviteit te voorspellen en de patiënten te selecteren die
het meeste baat zullen hebben bij behandeling met denosumab.

RANKL, receptor activator van het nucleaire factor *-B (RANK) and
osteoprotegrin interactie is belangrijk voor het activeren van het adaptieve
immuunsysteem op eenzelfde manier als de CD40-CD40L as. De twee pathways - met
kleine verschillen - kunnen elkaar substitueren. Het blokkeren van RANKL heeft
waarschijnlijk geen invloed op het adaptieve immuunsysteem (door het
onaangetaste CD40-CD40L signaal pathway) maar heeft mogelijk alleen impact op
de negatieve effecten van RANKL-RANK signalering. We verwachten dat denosumab
de systemische (en lokale) immuun respons moduleert.

Primaire doelstelling:

Bepalen van de verandering in intratumorale T-cel (CD4, CD8 en Treg) en
Myeloide cel (M1/M2 Macrofaag, MDSC, DC) aantallen en functie tussen het
baseline biopt en chirurgisch specimen.

Secundaire doestellingen:

• PBMC voor start behandeling, dag van operatie en 7 dagen na laatste denosumab
toediening:
o Bepalen van de shift in T-cell (geactiveerde T effector en regulatoire T
cellen) levels en functie in PBMC samples.
o Bepalen van de verandering in mature en immature myeloide cellen (M1, M2,
MDSC, DC).
o Bepalen van de shift in myeloide cel functie (IL-10 en IL-12 productie na LPS
of anti-CD40 stimulatie).
o Bepalen van de verandering in stimulatie capaciteit APCs (MLR + cytokine
productie na restimulatie).

• Serum voor start behandeling, dag van operatie en 7 dagen na laatste
denosumab toediening:
o Bepalen van de verandering in RANKL, OPG met ELISA; TNF-alpha, IL-1-beta,
IL-6, IL-7, IL-10, IL-15, IL-12, IFN gamma met luminex.

• Tumor
o Correleren van tumor (biopt en resectie materiaal), serum en PBMC
immunologische parameters.

• Toxiciteit volgens NCI CTCAE v4.03.

• Bepalen van het beschrijvende verschil in event-vrije overleving na 3 jaar
gebaseerd op immuun respons.

Een prospectieve, gerandomiseerde, multicenter, open-label, fase II,
exploratieve interventie studie.

Randomizatie tussen: - Denosumab 60 mg q6 maanden - Denosumab 120 mg q3 weken - Geen denosumab

Het risico voor de patiënt bestaat uit de bijwerkingen van de onderzochte
medicatie zoals beschreven in het protocol en de patiënteninformatie folder en
het risico en het discomfort dat gepaard gaat met denosumab injecties en
bloedafnames. Verder, aangezien denosumab in het ziekenhuis toegediend moet
worden en er extra bloed afgenomen moet worden (vier keer in totaal), zullen er
extra (maximaal 3x) ziekenhuis bezoeken afgelegd moeten worden. Het voordeel
kan zijn dat patiënten worden behandeld met een middel dat mogelijk anti-tumor
activiteit heeft. Alle patiënten dragen bij aan de kennis met betrekking tot
het ontwikkelen van nieuwe strategieën in kanker behandelingen.