- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van tot 2 toedieningscycli van GemRIS gedurende tot 7 dagen per toedieningscyclus - Evalueren van de farmacokinetiek van blootstelling aan gemcitabine en 2',2'-difluorodeoxyuridine (dFdU,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Nier- en urinewegneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid van GemRIS bij de inbrenging, tijdens twee perioden van 7 dagen
blootstelling en bij verwijderingen.
Secundaire uitkomstmaten
- Verdraagbaarheid van GemRIS bij de inbrenging tijdens twee perioden van 7
dagen blootstelling en bij verwijderingen.
- Farmacokinetische analyse van bloed (in beide Groepen 1 en 2), urine (enkel
in Groep 1), en lymfeklieren (enkel in Groep 2).
- Beoordeling van pathologische complete respons (pCR)-cijfer bij RC,
gedefinieerd als de verhouding van proefpersonen met pathologisch bevestigde
T0-ziekte in de chirurgische specimen van na de behandeling.
- Beoordeling van pathologische partiële respons (pPR)-cijfer bij RC,
gedefinieerd als de verhouding van proefpersonen met pathologisch bevestigde
ziekte < T2 in de chirurgische specimen van na de behandeling (omvat Ta, T1,
Tis).
- Beoordeling van tumorceldood zoals histologisch vastgesteld door bewijs van
tumorcelapoptose en -cytotoxiciteit op het moment van RC in de blaas en
locoregionale lymfeklieren.
Achtergrond van het onderzoek
Men schat dat er wereldwijd 2,7 miljoen gevallen van blaaskanker zijn. In
ontwikkelingslanden bestaat de meerderheid van tumoren waarbij de blaas is
betrokken, uit plaveiselcarcinoom. In de ontwikkelde landen zijn echter 90% van
de gevallen transitioneel celcarcinoom. In de VS zijn er in 2015 meer dan
500.000 gevallen van blaaskanker met meer dan 70.000 nieuwe gevallen
gediagnosticeerd en ongeveer 16.000 doden. Sinds 1975 is de incidentie van
blaaskanker met bijna 40% toegenomen, hoofdzakelijk wegens de vergrijzing van
de bevolking en de bijhorende ziektespecifieke risicofactoren, waaronder
blootstelling aan sigaretten en industriële carcinogenen. Hoewel de meerderheid
van de patiënten een niet-spierinvasieve ziekte vertoont, vertoont of
ontwikkelt 20-40% invasieve ziekte, die levensbedreigend kan zijn. Radicale
cystectomie (RC) blijft de zorgstandaard voor deze kankerbestrijding, maar deze
operatie gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit. Systemische neoadjuvante
chemotherapie heeft een verband aangetoond met een verbetering voor algehele
overleving. Met name pathologische partiële en complete responses, alsook
negatieve lymfeklierstatus, correleren met voordelen voor zinvolle
ziektevrijheid en algehele overleving. Systemische chemotherapie gaat echter
samen met significante toxiciteit, en tot 80% van patiënten kan neoadjuvante
en/of adjuvante regimes weigeren of er niet voor in aanmerking komen. Er is een
aanzienlijke onvervulde behoefte voor doelgerichte intravesicale aflevering van
neoadjuvante cytotoxische middelen vóór cystectomie.
Voorlopige resultaten van de eerste 10 proefpersonen in dit onderzoek (waarvan
allen een residuele, macroscopisch zichtbare, exofytische, papillaire tumor
hadden met een afmeting van ten minste 3 cm in grootte bij de start van
behandeling) toonden aan dat 5 (50%) geen macroscopisch zichtbare tumor hadden
na de behandeling, op het moment van RC. Bij de 5 resterende proefpersonen met
zichtbare tumor bij RC, vertoonden 3 (20%) een duidelijke verkleining in volume
van de exofytische tumor en de resterende 2 (20%) (die elk pT3-stadium ziekte
had) had persistente macroscopische ziekte. Vier van de 10 proefpersonen (40%)
hadden geen histologisch bewijs van residuele spierinvasieve ziekte bij
cystectomie (< pT2), inclusief één proefpersoon met volledige pathologische
respons (pT0). Negen van de 10 proefpersonen (90%) hadden geen nodale
betrokkenheid op het moment van RC.
Doel van het onderzoek
- Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van tot 2 toedieningscycli
van GemRIS gedurende tot 7 dagen per toedieningscyclus
- Evalueren van de farmacokinetiek van blootstelling aan gemcitabine en
2',2'-difluorodeoxyuridine (dFdU, een aan gemcitabine verwante metaboliet) in
urine en plasma tijdens beide toedieningscycli van 7 dagen met GemRIS, en de
herstelperiode van 14 dagen tussen beide GemRIS-toedieningscycli in Groep 1, en
in Groep 2 om de blootstelling in plasma te evalueren aan het begin en einde
van elke toedieningscyclus en blootstelling in lymfeklieren op het moment van
RC
- Bepalen van de preliminaire anti-tumor effecten van de continue afgifte van
gemcitabine bij cystectomie op de primaire blaastumor en locoregionale
lymfeklieren
- Bepalen van de immunogene effecten van de continue afgifte van gemcitabine op
het moment van de cystectomie
- Evalueren van de moleculaire subtypes van de TURBT-specimen en de correlatie
met andere eindpunten (enkel in Groep 2)
Onderzoeksopzet
Prospectief, multicentrisch, openlabel-, multigroepsonderzoek van gemcitabine
afgegeven in de blaas via GemRIS bij proefpersonen met spierinvasief
transitioneel carcinoom van de blaas (klinisch aangeduid als MIBC). Beide
onderzoeksgroepen ontvangen twee GemRIS toedieningscycli van 7 dagen alvorens
een radicale cystectomie (RC) te ondergaan.
Voor elke groep wordt een eerste GemRIS geplaatst op onderzoeksdag 0 en de
tweede wordt geplaatst op onderzoeksdag 21.
Groep 1 heeft ongeveer 10 proefpersonen die een zichtbare tumor hebben. Op
onderzoeksdag 28 zal men bij deze proefpersonen verdergaan met RC.
Groep 2 heeft ongeveer 10 proefpersonen die een maximale resectie hebben gehad
(d.w.z. geen zichtbare tumor [of zo weinig mogelijk] na een opnieuw uitgevoerde
transurethrale resectie van blaastumoren [TURBT]) en deze krijgen een eerste
GemRIS binnen 6 weken na TURBT. Voor proefpersonen die al pathologisch
bevestigde MIBC hebben, kan de eerste GemRIS-inbrenging al op dezelfde dag als
de herhalings-TURBT worden uitgevoerd. Voor de overige proefpersonen kan de
eerste inbrenging gebeuren zodra MIBC pathologisch bevestigd is, zolang dit
gebeurt binnen 6 weken, zodat de totale tijd waarin RC gebeurt binnen 12 weken
is, consistent met de zorgstandaard. In Groep 2 zal men op onderzoeksdag 42 bij
deze proefpersonen verdergaan met RC.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten met recentelijk gediagnosticeerde, histologisch bevestigde spierinvasieve transitioneel celcarcinoom van de blaas worden gescreend na de geïnformeerde toestemming. Formele revaluatie van pathologische specimen wordt uitgevoerd door het onderzoekscentrum. Op onderzoeksdag 0 krijgen proefpersonen die nog steeds voldoen aan de inclusie- en exclusiecriteria, de eerste GemRIS transurethraal ingebracht via een TARIS-inbrenger. Voor beide Groepen 1 en 2 wordt de eerste GemRIS verwijderd via flexibele cystoscopie op onderzoeksdag 7. Op onderzoeksdag 21 wordt een tweede GemRIS geplaatst via een TARIS-inbrenger in beide groepen. Bij proefpersonen die ingeschreven zijn in Groep 1, wordt hun tweede GemRIS verwijderd op onderzoeksdag 28. Het GemRIS kan verwijderd worden via cystoscopie of met de blaas op het moment van RC. Radicale cystectomie mag gebeuren binnen 1 week na dag 28. Bij proefpersonen die ingeschreven zijn in Groep 2, wordt hun tweede GemRIS verwijderd op onderzoeksdag 28 en RC wordt ingepland voor onderzoeksdag 42.
Inschatting van belasting en risico
Gemcitabine
Het is bekend dat gemcitabine een afname in het aantal witte bloedcellen in uw
bloed kan veroorzaken. Dit kan leiden tot een verhoogd risico van infectie,
koorts, aanzienlijke vermoeidheidsverschijnselen en een groter risico van bont
en blauwe plekken op de huid. Het risico van deze bijwerking is minder dan 10%.
Allergische reacties komen zelden voor, met een risico van minder dan 5% en
kunnen mogelijk jeuk, rillingen, zwelling van het gezicht en
ademhalingsproblemen omvatten.
GemRIS
Het is enorm belangrijk dat het GemRIS na ten laatste 7 dagen uit uw blaas
wordt verwijderd. De onderzoeksarts en het team zullen hun uiterste best doen
om ervoor te zorgen dat u uiterlijk op dag 7 na inbrenging beschikbaar bent (ze
nemen bijvoorbeeld telefonisch contact op met u of uw familieleden). Als u van
tevoren weet dat u zich niet kunt houden aan het bezoekschema, dan kunt u niet
deelnemen aan dit onderzoek.
Er zijn risico*s die gepaard gaan met het overschrijden van de limiet van 7
dagen:
- blootstelling aan gemcitabine gedurende meer dan 7 dagen
- inkapseling van het GemRIS (blaasweefsel groeit rond het GemRIS)
- de vorming van stenen in de blaas
- frequentere en intensievere blaasonderzoeken om het GemRIS en/of de stenen te
verwijderen
- chirurgische ingre(e)p(en) om het GemRIS en/of de stenen te verwijderen
- urineweginfectie
- bloedvergiftiging
Er bestaat een risico dat een GemRIS beschadigd raakt bij het inbrengen. Als na
inbrenging uit het blaasonderzoek blijkt dat dit het geval is, wordt het GemRIS
onmiddellijk verwijderd. Er is een klein risico dat eventuele schade over het
hoofd wordt gezien en in dat geval blijft het GemRIS ten hoogste 7 dagen in uw
blaas. In dat geval is het mogelijk dat het GemRIS niet 'optimaal' werkt of kan
worden uitgeplast.
Er is een heel klein risico dat het GemRIS kan worden uitgeplast. In dat geval
moet u het GemRIS met handschoenen oppakken en overbrengen naar een speciale
plastic zak die u krijgt. U moet dit melden aan het onderzoeksteam en de zak
met u meebrengen bij het volgende UMC-bezoek.
Als een GemRIS beschadigd is in uw blaas of het komt eruit terwijl u plast, is
er een grote kans dat de onderzoeksarts bijkomende tests en ingrepen uitvoert,
waaronder een extra blaasonderzoek, een CT-scan of een röntgenfoto van de buik.
Publiek
Hartwell Avenue 113
Lexington, MA 02421
US
Wetenschappelijk
Hartwell Avenue 113
Lexington, MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Histologisch bewijs van spierinvasief transitioneel celcarcinoom van de blaas (klinisch stadium T2a-T3b). Proefpersonen met bewijs van metastatische nodale ziekte enkel aan de obturatorius of presacrale lymfeklieren mogen worden opgenomen (N1 M0). Proefpersonen met een graad van fixatie van pelviszijwand komen niet in aanmerking.
2. In Groep 1 moeten proefpersonen residuele zichtbare tumor hebben na TURBT. In Groep 2 moeten proefpersonen volledig weggesneden zijn (d.w.z. geen zichtbare tumor of zo weinig mogelijk tumor) na opnieuw uitgevoerde TURBT binnen 6 weken voor onderzoeksdag 0.
3. Voldoende beenmerg-, lever- en nierfunctie, zoals beoordeeld door de volgende vereisten uitgevoerd binnen 21 dagen na toediening:
a) Hemoglobine * 9,0 g/dl
b) Absolute neutrofielentelling (ANC) * 1500/mm3
c) Trombocytentelling * 100.000/mm3
d) Totaal bilirubine * 1,5 x ULN (bovengrens van normaal)
e) Alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) * 2,5 x ULN
f) Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) * 30% (* 30 ml/min/1,73 m2)
4. Proefpersonen moeten bereid zijn om een cystoscopie te ondergaan tijdens onderzoek voor inbrenging en verwijdering van het experimenteel product.
5. In aanmerking komen voor en bereid zijn om radicale cystectomie te ondergaan op aanbeveling van behandelende uroloog.
6. Proefpersonen moeten neoadjuvante cisplatinegebaseerde combinatiechemotherapie weigeren (en de risico*s en voordelen daarvan begrijpen) of niet in aanmerking komen voor cisplatinegebaseerde combinatiechemotherapie volgens de behandelende medische oncoloog.
7. Voorafgaande bestraling is toegestaan op voorwaarde dat geen bestraling werd toegepast op de urineblaas.
8. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en akkoord voor vrijgave van verworven persoonlijke gezondheidsinformatie volgens plaatselijke wetgeving.
9. Leeftijd * 18 jaar bij het geven van de toestemming.
10. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten bereid zijn om betrouwbare anticonceptie toe te passen (met hormonen of een barrièremethode of onthouding) vanaf de ondertekening van de toestemmingsverklaring tot 4 weken na einde van de behandeling. Ook de partner(s) van een proefpersoon moet(en) een barrièremethode toepassen tijdens de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek en tot 4 weken na einde van de behandeling.
11. Mannen moeten bereid zijn om betrouwbare anticonceptie toe te passen om overdracht via de zaadcellen te vermijden (barrièremethode of onthouding) vanaf de ondertekening van de toestemmingsverklaring tot 4 weken na einde van de behandeling. Ook de partner(s) van een proefpersoon moet(en) een barrièremethode toepassen tijdens de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek en tot 4 weken na einde van de behandeling.
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest hebben in de 21 dagen vóór onderzoeksdag 0.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Actieve maligniteiten binnen 12 maanden met uitzondering van deze met een verwaarloosbaar risico op metastase of dood die behandeld worden met verwachte curatieve uitkomst.
2. Voorafgaande systemische chemotherapie voor transitioneel celcarcinoom van de blaas. Een andere voorafgaande systemische chemotherapie voor een niet-urotheelcarcinoom moet > 5 jaar voor de aanvang van het onderzoek zijn afgerond.
3. Eerdere blootstelling aan instillaties met gemcitabine.
4. Huidige andere intravesicale chemotherapie krijgen.
5. Gelijktijdige klinisch significante ontstekingen zoals bepaald door de behandelende onderzoeker.
6. Aanwezigheid van anatomie in de blaas of urinebuis die in de mening van de onderzoeker de veilige plaatsing, het verblijf of de verwijdering van GemRIS kan verhinderen.
7. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van vesico-ureterale reflux of de aanwezigheid van een ureterale verblijfsstent of nefrostomiebuis op het moment van de screening.
8. Bewijs van blaasperforatie bij de diagnostische cystoscopie.
9. Radiotherapie van het bekken toegediend in minder dan 6 maanden vóór registratie. Proefpersonen die * 6 maanden vóór registratie radiotherapie hebben gekregen, moeten met cystoscopie de afwezigheid of de symptomen van bestralingscystitis kunnen aantonen.
10. Resterend urinevolume in de blaas na plassen (PVR) > 250 ml.
11. Bekende overgevoeligheid voor gemcitabine of chemisch gerelateerde geneesmiddelen.
12. Bekende overgevoeligheid voor de bestanddelen van het geneesmiddel, bestanddelen van het hulpmiddel of materialen van TARIS-inbrenger.
13. Actieve, niet-gecontroleerde urogenitale bacteriële, virale of schimmelinfecties, inclusief urineweginfecties die in de mening van de onderzoeker gecontra-indiceerd zijn voor deelname. Een schimmelinfectie van de huid/nagels is geen exclusiecriterium. Proefpersonen met actieve gordelroos (infectie met varicella-zoster-virus) zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek.
14. Gebruik van een experimenteel product in de 30 dagen of 5 halfwaardetijden, indien dit langer is, vóór onderzoeksdag 0.
15. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van significante hart- en vaat-, long-, lever-, nier-, maag-darm-, gynaecologische, endocriene, immunologische, dermatologische, neurologische of psychiatrische aandoening of ziekte die in de mening van de onderzoeker gecontra-indiceerd is voor deelname.
16. Voorgeschiedenis van diagnose van neurogene blaas.
17. Gelijktijdig gebruikte immunosuppressieve medicatie, zoals methotrexaat of TNF-remmers, in de 2 weken vóór onderzoeksdag 0, exclusief steroïdetoedieningen van * 5 mg per dag.
18. Voorgeschiedenis van een van de volgende zaken in de 3 maanden vóór het screeningbezoek:
- Belangrijke ziekte of grote operatie (met vereiste ziekenhuisopname), inclusief operatie aan het bekken of de onderrug of een ingreep niet gerelateerd aan blaaskanker; de meeste poliklinische ingrepen sluiten deelname niet uit.
- Nier- of urineleidersteen of -instrumentatie.
- Bevalling
19. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn (positieve zwangerschapstest op urine bij screening) of borstvoeding geven, of die zwanger kunnen worden en geen betrouwbare anticonceptie toepassen.
20. Problemen om bloedmonsters af te staan.
21. Niet bereid of niet in staat om de informatiebrief en toestemmingsverklaring te ondertekenen, of om de vereisten van dit protocol na te leven, inclusief aanwezigheid van een (lichamelijke, geestelijke of sociale) aandoening waardoor het twijfelachtig is of de proefpersoon naar de geplande bezoeken of opvolging zal komen.
22. Andere niet-gespecificeerde redenen die in de mening van de onderzoeker of TARIS de proefpersoon ongeschikt maken voor deelname.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-004023-70-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02722538 |
| CCMO | NL63661.091.17 |