Een fase I, open-label, vaste-volgorde, geneesmiddeleninteractieonderzoek tussen meervoudige orale doseringen van Inarigivir Soproxil en een enkelvoudige orale dosering van midazolam in gezonde Vrijwilligers

Inarigivir is een nieuw middel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van chronische hepatitis B. Hepatitis B is een wereldwijd veel
voorkomende infectie van de lever veroorzaakt door een virus. Als de infectie
na 6 maanden niet spontaan is genezen is er sprake van een chronische hepatitis
B­-virusinfectie. Voor de genezing van een chronische hepatitis B-virusinfectie
bestaat op dit moment geen behandeling. Wel kan met de huidige verkrijgbare
medicijnen het virus onderdrukt worden.

Inarigivir is selectief actief in cellen die zijn geïnfecteerd met het
hepatitis B virus. Inarigivir bindt bepaalde eiwitten in de cel waardoor het
kopiëren van het virus wordt verhinderd en daarnaast een verdediging tegen het
virus wordt aangewakkerd.

Het doel van het onderzoek is om het effect van inarigivir op de opname,
verdeling en uitscheiding van midazolam te onderzoeken om zo vast te stellen in
hoeverre inarigivir mogelijk de farmacokinetiek kan veranderen van andere
geneesmiddelen wanneer deze in de toekomst samen met inarigivir worden gegeven.
Verder zal de farmacokinetiek van enkelvoudige en meervoudige doseringen van
inarigivir worden onderzocht. Ook zal worden onderzocht hoe veilig inarigivir
is en hoe goed inarigivir wordt verdragen. Tevens wordt er naar het effect van
inarigivir op bepaalde bloedwaarden gekeken. Inarigivir is eerder aan mensen
toegediend in klinisch onderzoek.

Dit is een open-label, vaste-volgorde, geneesmiddeleninteractieonderzoek in 16
gezonde mannelijke of vrouwelijke vrijwilligers.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
21 dagen (20 nachten) in het onderzoekscentrum (locatie UMCG) zal verblijven.

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het onderzoekscentrum verwacht.
De vrijwilliger verlaat het onderzoekscentrum op Dag 20 van het onderzoek.

Geplande behandelingen:
Dag 1: een enkelvoudige dosering van 2 milligram (mg) midazolam op Dag 1 (Dag 1
is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend).

Dag 3: een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4 tabletten van elk 100
mg) op Dag 3.

Dag 6 tot en met Dag 17: een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4
tabletten van elk 100 mg) éénmaal daags gedurende 12 dagen (van
Dag 6 tot en met Dag 17).

Dag 18:een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4 tabletten van elk 100
mg) zal toegediend worden samen met een enkelvoudige dosering van 2 mg
midazolam op Dag 18.

Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger een enkelvoudige dosering en meervoudige doseringen van inarigivir en 2 enkelvoudige doseringen van midazolam toegediend. Inarigivir zal worden gegeven als tabletten die via de mond zullen worden ingenomen en midazolam zal worden gegeven als een drankje (orale oplossing) dat via de mond zal worden ingenomen. Inarigivir zal worden toegediend met 240 milliliter (mL) kraanwater. Midazolam zal worden toegediend door middel van een spuit. Geplande behandelingen: Dag 1: een enkelvoudige dosering van 2 milligram (mg) midazolam op Dag 1 (Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend). Dag 3: een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4 tabletten van elk 100 mg) op Dag 3. Dag 6 tot en met Dag 17: een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4 tabletten van elk 100 mg) éénmaal daags gedurende 12 dagen (van Dag 6 tot en met Dag 17). Dag 18:een enkelvoudige dosering van 400 mg inarigivir (4 tabletten van elk 100 mg) zal toegediend worden samen met een enkelvoudige dosering van 2 mg midazolam op Dag 18.

Eén klinisch onderzoek met inarigivir is voltooid en een ander onderzoek loopt
nog. In de voltooide studie werd inarigivir toegediend als enkelvoudige
doseringen tot 800 mg en meervoudige doseringen tot 900 mg gedurende 7 dagen
bij patiënten met een hepatitis C ­virusinfectie. Na zowel enkelvoudige als
meervoudige doseringen werd inarigivir goed verdragen tot en met de hoogste
dosis. De meest frequent gemelde bijwerkingen na meervoudige doseringen
inarigivir waren hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogde leverenzymen en
slapeloosheid. De verhoogde leverenzymen werden toegeschreven aan de hepatitis
C-virusinfectie, niet aan inarigivir.

De éénmalige orale dosering van 2 mg midazolam is een standaarddosering die
gebruikt wordt in onderzoeken waarbij de effecten van een combinatie van
middelen wordt onderzocht en is lager dan de dosering van 10 tot 20 mg die
normaal gesproken voor therapeutische doeleinden wordt gebruikt. De dosering
die de vrijwilliger krijgt toegediend is naar verwachting veilig en goed
verdraagbaar, ook als het samen met inarigivir wordt toegediend.

Midazolam heeft een extra waarschuwing van de FDA omdat het problemen kan geven
bij de ademhaling. Midazolam wordt in verband gebracht met ernstige
ademhalingsmoeilijkheden, waaronder een vertraagde ademhaling, onvermogen om te
ademen, obstructie van de luchtwegen en een laag zuurstofgehalte. Deze treden
meestal op wanneer het wordt gebruikt in combinatie met andere middelen die het
centraal zenuwstelsel beïnvloeden (bijvoorbeeld pijnstillers). Een sterk
verlaagde ademhalingsfrequentie kan leiden tot de dood indien het niet correct
wordt behandeld.

Pijn, lichte bloedingen, blauwe plekken en mogelijk een infectie.