Een interventie studie naar de effecten van probenecid op de farmacokinetiek en farmacodynamiek van sorafenib (PROSORA-studie)

Binnen de oncologie is er een transitie geweest van het gebruik van
traditionele chemotherapie richting de targeted agents, waaronder de
tyrosinekinase remmers. Deze bieden veel voordelen t.o.v. de traditionele
chemotherapie, maar brengen ook nieuwe problemen met zich mee, waaronder een
groot interindividuele farmacokinetische variabiliteit, een relatief smal
therapeutisch venster, en het optreden van verschillende bijwerkingen.

Enkele van de meest voorkomende bijwerkingen zijn bijwerkingen van de huid.
Deze bijwerkingen kunnen erg heftig zijn en een grote impact hebben op
kwaliteit van leven. Een belangrijke bijwerking bij het gebruik van multikinase
inhibitors (MKI's) zoals sorafenib, sunitinib en pazopanib is het zogenaamde
hand voetsyndroom (HFSR). Hierbij zie je hyperkeratotische plaques ontwikkelen
vooral op zijden waar wrijving of druk van de huid is. Deze plaques laten een
beeld van hyperkeratose en ontsteking zien, vaak symmetrisch verdeeld en ze
zijn vaak erg pijnlijk. Met name in sorafenib zie je een hoge incidentie.

Sorafenib is een MKI met activiteit tegen VEGFR-2, VEGFR-3, Flt-3, RAF-1 and
c-KIT. Fase III klinische trials hebben een effect aangetoond bij
hepatocellulair carcinoom, niercelcarcinoom en jodium-refractaire uitgebreid
schildkliercarcinoom. Na inname wordt sorafenib via CYP3A4 en UGT1A9 omgezet.

De pathogenese van HFSR bij TKI's is nog niet bekend en de enige
behandelmethode is vooralsnog alleen dosis reductie of stoppen van therapie wat
negatieve effecten op de therapie heeft. Uit preklinisch onderzoek is gebleken
dat sorafenib wordt opgenomen in de huidcellen door de SLC22A20 (OAT6)
transporter. In vivo onderzoek heeft laten zien dat behandeling met een OAT6
inhibitor probenecid hand-voetsyndroom tegen kan gaan.
Probenecid is een anti-jichtmiddel en wordt soms gebruikt als adjuvans bij
therapie met bepaalde antibiotica, zoals penicillin omdat het de tijd van de
therapeutische hoogte van plasmalevels verlengt. Daarnaast is Probenecid een
pan-UGT inhibitor en op die manier heeft het mogelijk een invloed op de
kinetiek van sorafenib. In deze studie willen we kijken of het geven van deze
combinatie veilig is op het gebied van farmacokinetiek en bijwerkingen.
Daarnaast kijken we secundair naar de intracellulaire concentratie van
sorafenib in huidcellen en het voorkomen van hand-voetsyndroom.

Aantonen van bioequivalentie van sorafenib met probenecid tov sorafenib zonder
probenecid gebaseerd op de AUC.

Als secundaire doelen kijken we naar:

1. Andere farmacokinetische uitkomsten (klaring, maximale concentratie (Cmax),
maximum steady-state concentratie (Cmaxss), minimale concentratie (Cmin),
steady-state volume van verdeling (Vss) en halfwaardetijd (t1/2)
2. incidentie en ernst van bijwerkingen van de behandeling met sorafenib in
aan- en afwezigheid van probenecid onderzoeken (mn andvoetsyndroom)
3. Intracellulaire concentratie van sorafenib in de huid van patienten bepalen,
die met sorafenib in aan- of afwezigheid van probenecid worden behandeld.
4. De invloed van van het Hand-voetsyndroom op de kwaliteit van leven

Dit is een non-randomized, single-center, prospectieve farmacokinetische
interventie drug-drug interactie cohort studie. Deze studie vind plaats binnen
het Erasmus MC te Rotterdam. De studie zal na goedkeuring door de METC ongeveer
12-18 maanden in beslag nemen. Om mee te mogen doen moeten patiënten tenminste
7, maar niet langer dan 14 dagen zijn behandeld met sorafenib om een
steady-stateconcentratie te kunnen waarborgen.

Op dag 1 en dag 15 zullen patiënten worden opgenomen gedurende 12 uur voor
farmacokinetische bloedafnamen en een biopt van de huid. Na de bloedafnamen van
dag 1 zullen patiënten starten met probenecid. Als patient informed consent
hebben gegeven voor extra bloedafnamen zal er ook een biopt van de hand of een
actieve HFSR laesie worden afgenomen op dag 1 en dag 15 voor pathologische
gradering.

Daarnaast zal erop de PK dagen, bij screening en op de controledag een
vragenlijst worden afgenomen gericht op kwaliteit van leven.

probenecid gelijktijdig met sorafenib gedurende 2 weken

Patiënten zullen worden opgenomen in het ziekenhuis gedurende 12 uur op twee
afzonderlijke dagen. Gedurende deze opname zullen in totaal 9 farmacokinetische
bloedafnamen worden verricht. Patiënten zullen gedurende 15 dagen probenecid
innemen naast hun sorafenib. Patiënten hebben geen voordeel van deze studie. De
belangrijkste risico's voor de patient zijn bijwerkingen van sorafenib of
probenecid en hiervoor zullen ze goed worden geobserveerd.