Fase I/II, multicenter, open-label onderzoek met MAK683 bij volwassenen met gevorderde vormen van kanker

PRC2 is een belangrijk methyltransferase complex dat de epigenetische status
van de target genen wijzigt, zoals tumor suppressor-genen, DNA reparatie-genen
en genen die de celcyclus controleren. EZH2 en EED-subunits van PRC2 fungeren
als een histone methyltransferase voor H3K27 en onderdrukken zo target genen.
EZH2 overexpressie draagt bij tot neoplastische transformatie en agressiviteit
van de tumor. Dit leidt tot een slechte prognose in diverse soorten tumoren,
zoals lymfomen, carcinomen van het neus- en keelgebied, prostaatkanker,
ovariumkanker, maagkanker en diverse andere solide tumoren.
MAK683 is een selectieve, potente en first-in-class EED remmer en heeft in
vitro een remmende werking en in vivo antitumor activiteit in diverse
preklinische tumormodellen, zoals het diffuse grootcellige B cel lymfoom
(DLBCL), carcinomen van het neus- en keelgebied en andere solide tumoren.

Primair:
Fase 1: Veiligheid en verdraagbaarheid. Bepaling van MTD en/of RP2D van MAK683.
Fase 2: Antitumoractiviteit van MAK683.

Secundair:
Fasel 1: Antitumoractiviteit. Farmacodynamiek (PD). Farmacokinetiek (PK).
Fase 2: Antitumoractiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid. PK, PD.

Fase I/II, multicenter, open-label dosisescalatie en dosis expansie studie.
Prescreening (tumorweefsel) voor proefpersonen met een DLBCL en carcinomen van
het neus- en keelgebied.
Food-effect studie in 12 patiënten.
Behandeling tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Ca. 148 proefpersonen (100 in het fase 2 deel).

Behandeling met MAK683: oraal toegediend 1x daags Het is mogelijk dat een ander inname schema onderzocht wordt 2 weken inname en 2 weken geen inname

Risico's

1) Mogelijke bijwerkingen van MAK683 (zie ABR sectie E9) gebaseerd op
onderzoeken met dieren:
* Bijwerkingen waargenomen die te maken hebben met maag en darmen, het aantal
bloedcellen en hun werking, lever en huid. De meeste afwijkingen verbeterden
nadat de behandeling met MAK683 gestopt werd.
* Na één toediening met een hoge dosering MAK683 werd bij honden een toename
van de hartslag waargenomen.
* Op basis van de uitslagen van onderzoek bij dieren wordt verwacht dat braken,
diarree en gewichtsverlies het meeste voor zullen komen bij de mens en/of het
meest ernstig zullen zijn.
* Tijdens onderzoek bij honden en ratten zijn afwijkingen waargenomen aan de
zaadballen (testes) van mannelijke dieren. Deze afwijkingen werden niet minder
in de 4 weken na het stoppen van de behandeling met MAK683. De dieren zijn niet
langer dan 4 weken gecontroleerd. Het is niet bekend of MAK683 enig effect
heeft op de menselijke zaadballen.

Risico van de onderzoeken zoals stralenbelasting, nabloeden bij bloedafnames en
tumorbiopsie

Belasting:
Kuren van 4 weken. Kuur 1: 6 bezoeken, kuur 2: 5 bezoeken, vanaf kuur 3: 2
bezoeken per kuur.
Lichamelijk onderzoek: elk bezoek.
Bloedonderzoek 4 keer (kuur 1,2), 2 keer (kuur 3,4), 1 keer (overige kuren).
Zwangerschapstest elke kuur (1x per 4 weken)
ECG: fase 1 deel: 6x kuur 1 dag 1 en 6x kuur 1 dag 8, 4x kuur 2, daarna 1x per
kuur en einde studie.
Echocardiogram: 3 keer.
Echo van de bui (lever/galblaas): 3 keer.
Tumormetingen: baseline, kuur 3 en elke 8 weeks daarna t/m kuur 11 en elke 3e
kuur daarna. Tijdens de follow up tot progressie elke 8-12 weken.
Tumorbiopsie: bij baseline (indien geen weefsel van eerdere ingreep
beschikbaar) en kuur 1 dag 15 (niet-verplicht bij patiënten met DLCBL.
Twe optionele huidbiopten voor eerste inname MAK683 en tijdens behandeling
(kuur 1)