De effectiviteit van Rifaximin-EIR ten opzichte van een placebo aantonen, ter preventie van endoscopisch recidief van de ziekte van Crohn na een ileocolische resectie.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van deze studie is het deel patiënten met endoscopisch
recidief na 26 weken na de randomisatie dat kan worden gedefinieerd als een
Rutgeerts-score van >= i2.
Secundaire uitkomstmaten
De volgende secundaire eindpunten worden geëvalueerd:
Patiënten met een endoscopische Rutgeerts-score van < i2a (laesies beperkt tot
de anastomose of maximaal 5 afteuze laesies in het neoterminale ileum met
normaal slijmvlies tussen de laesies) op 26 weken na de randomisatie.
Klinisch recidief volgens de CDAI-score (gedefinieerd als een toename van de
CDAI-score van meer dan 70 punten ten opzichte van de basismeting en CDAI > 220
punten; CDAI wordt bij elk bezoek beoordeeld).
Deel patiënten met remissie van klinische symptomen volgens PRO, gedefinieerd
als: (1) een totaal van <= 10 keer vloeibare/zeer zachte ontlasting gedurende de
7 dagen vóór elk bezoek (van CDAI-item 1); EN (2) elke dag een buikpijnscore
van <= 1(van CDAI-item 2) gedurende de 7 dagen vóór elk bezoek.
Het ontstaan van een nieuw(e)/opnieuw lekkend(e) fistel of abces vóór of
tijdens week 26.
Periode tot klinisch recidief.
Verandering in CRP en fecaal calprotectine ten opzichte van de basismeting bij
elk bezoek gedurende de behandelperiode.
Verandering ten opzichte van de basismeting in indices van
gezondheidsresultaten (SF-36®) in week 26.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Crohn (CD), kortweg Crohn is een chronische ontsteking van het
spijsverteringskanaal. De ziekte tast het slijmvlies van de darmwand aan en kan
doordringen tot de diepere lagen van de darmwand. Het is een auto-immuunziekte.
De precieze etiologie is onbekend: het is een levenslange ziekte die
voortvloeit uit een interactie tussen genetische en omgevingsfactoren, maar
overwegend waargenomen in ontwikkelde landen van de wereld. CD kan het hele
spijsverteringskanaal van de mond naar de anus beïnvloeden , maar het meest
getroffen zijn het ileum en de stijgende dikke darm . Het klinische verloop van
CD wordt gekenmerkt door exacerbaties en remissies. Daarom kan recidiverende
ontsteking darmstoornissen, fistels (vaak periaal) of abscessen veroorzaken.
Bovendien is er bij de ziekte van Crohn's (CD) vaak darmresectie nodig, ondanks
behandeling met immunosuppressieve en biologische therapieën.
Chirurgie in CD is niet genezend, en postoperatieve herhaling (Post Operatief
Recurrence)komt vaak voor.Historisch,hebben tot 70% van de patiënten die
CD-gerelateerde resectie ondergaan, een postoperatief endoscopisch recidief
ontwikkeld of proximaal van de chirurgische anastomose binnen 1 jaar) en
ongeveer een derde van de patiënten met CD, die een eerste resectie hebben
ondergaan, hebben binnen 10 jaar een tweede nodig hebben. De meerderheid van
deze tweede darmresecties (ongeveer 20%) gebeurt binnen 5 jaar na de eerste.
Verschillende medicijnen hebben effect op het voorkomen van een recidief, maar
de optimale medische strategie moet nog worden gedefinieerd.
Profylactische behandelingen omvatten 5-aminosalycilaten, imidazole
antibiotica, thiopurines en de anti-TNF drugs infliximab en adalimumab.
Het effect van mesalazine is echter laag; De imidazol antibiotica zijn
geassocieerd met bijwerkingen die hun gebruik op lange termijn verhinderen;
Thiopurines worden vaak teruggetrokken vanwege bijwerkingen, en hun
werkzaamheid is matig en anti-TNF-geneesmiddelen zijn duur en er bestaat zorg
over de veiligheid op lange termijn.
Alleen patiënten met een zeer laag risico op herhaling krijgen een
profylactische behandeling voorgeschreven.Terwijl patiënten met een laag tot
matig risico op een postoperatief recidief van nitroimidazole antibiotica
kunnen anti-TNF-medicijnen vereisen.
Rifaximin is een semi-synthetisch derivaat van Rifamycin met een groot
antimicrobiële spectrum dat gram-positieve en gram-negatieve bacteriën omvat,
waaronder aerobes en anaërobe, zoals Clostridium en Bacteroides. Het heeft een
lage systemische biologische beschikbaarheid die het een uitstekend
veiligheidsprofiel geeft: de meerderheid van het geneesmiddel wordt in de
faeces ongewijzigd gescheiden, minder dan 1% wordt uitgescheiden in de urine en
de biologische beschikbaarheid wordt niet aangepast door de aanwezigheid van
ontstoken mucosa.
Rifaximin remt bacterieel RNA en derhalve eiwitsynthese door de enzymatische
activiteit van bacterieel DNA-afhankelijk RNA-polymerase te blokkeren door
onomkeerbare binding met de beta-subeenheid van dit enzym. Rifaximin activiteit
is zeer selectief omdat het DNA-afhankelijke RNA polymerase van bacteriën
verschilt van die van menselijke cellen. Bovendien is zijn activiteit
bactericide onder meer door de irreversibiliteit van de binding met het enzym.
Verschillende studies wijzen erop dat darmontsteking in CD resulteert uit
agressieve cellulaire immuunresponsen op bacteriën die normaal gesproken
aanwezig zijn in het darmlumen; Zo kunnen acute haarden voorkomen worden door
de niveaus van luminale bacteriën te verminderen. Vorige klinische ervaringen
ondersteunen ook de rol van antibiotische behandeling bij de preventie van de
terugkeer van de ziekte van Crohn na de operatie, vooral door de vermindering
van luminale bacteriële flora.
Het gebruik van Rifaximin bij de preventie van postoperatief recidief van CD
wordt ondersteund door recente microbiologische en farmacodynamische bewijzen,
die zowel antibacteriële als anti-inflammatoire werkingsmechanismen
voorstellen. Het antibacteriële effect van Rifaximin op de darmmicroflora en de
bijkomende effecten worden geacht een belangrijke rol te spelen in het
werkingsmechanisme, zoals hierna samengevat:
Antibacterieel effect en invloed op darm microbiota:
• Rifaximin is actief tegen de bacteriën, die als mogelijke pathogene stoffen
voor CD zijn onderzocht.
• Rifaximine induceert bij enteroaggregatieve en enterotoxigenische E. coli een
verlies aan virulentiefactoren zoals enterotoxinen, adhesieve adhesiefactoren
en matrixmetalloproteinase-9 (MMP-9) en veranderingen in epitheliale
celfysiologie die verband houden met veranderingen in bacteriële binding /
internalisatie
• Rifaximin heeft de totale structuur van humane colon microbiota niet
veranderd, maar veroorzaakt een toename van de concentraties Bifidobacterium,
Atopobium en F. prausnitzii, alle gunstige bacteriën, zoals blijkt uit een
ondersteunende in vitro studie met behulp van een continu cultuur
colonmodelsysteem om de Effect van de toediening van Rifaximin op de fecale
microbiota van patiënten die zijn getroffen door colon actieve CD.
Bijkomende effecten van Rifaximin:
• Rifaximin beïnvloedt de bacteriële translocatie naar mesenterische
lymfeklieren.
• Rifaximin induceert een verlaging van pro-inflammatoire cytokinen in zowel in
vitro experimenten en diermodellen [TNBS-geïnduceerde colitis].
• Rifaximin geïnduceerde remming van cytokine productie beschermde dieren tegen
de ontwikkeling van colitis
• Gegevens geven aan dat de anti-inflammatoire activiteit van Rifaximin te
wijten is aan de buikspecifieke humane zwavel-X-receptor (PXR) activatie (Ma X,
2007). Rifaximin-activering van PXR induceert de remming van nucleaire factor
kappa-lichtketenversterker van geactiveerde B-cellen (NF-KB) gemedieerde
expressie van pro-inflammatoire factoren.
• De verlaging van NF-KB doelgenen wordt gekoppeld aan een verbetering van de
klinische symptomen van colitis.
Rifaximin oefent zijn gerichte effecten op bacteriën door de kleine en grote
darmlumen. Door het verminderen van de triggers van immuunactivering en
enterische ontstekingsrespons kan Rifaximin de onbeheerde immuunrespons
verminderen tegen enterische bacteriën, zonder de veiligheidsproblemen die
verband houden met systemische breed spectrum antibiotica.
Herhaling van CD postoperatief begint met aphthous ulceraties in het
neoterminale ileum en bij de anastomose, met progressie naar grotere zweren en
uiteindelijk vernauwingen en fistelvorming. Verwacht wordt, dat deze recidieven
worden veroorzaakt door de aanwezigheid van darminhoud en bacteriën in het
lumen, dat leidt tot mucosale invasie door inflammatoire cellen en
lymfocytactivering.
De mate van ontsteking is gerelateerd aan de ernst van mucosale laesies en is
gecorreleerd met het voorkomen van een recidief. Binnen drie maanden na
ileo-colectomie is aangetoond dat het neoterminale ileum een toename van
kolonisatie heeft met colonflora, in het bijzonder Escherichia coli (E. coli),
Enterococci, Bacteroides en Fusobacteria spp.
Gezien de associatie tussen enterische bacteriën en postoperatieve cd-herhaling
zoals hierboven vermeld, bleken antibacteriële middelen tegen anaërobe
bacteriën (ornidazol en metronidazol) effectief te zijn bij het verminderen van
de ernst van endoscopisch recidief, maar langdurige toediening (meer dan 3
maanden) van deze antibiotica veroorzaakt significante toxiciteit, voornamelijk
neuropathie en gastrointestinale intolerantie.
De duur van de therapie blijft een uitdaging door vooral de mogelijke
bijwerkingen. In feite zijn zowel metronidazol als ornidazole helaas krachtig
breed spectrum antibiotica met significante bijwerkingsprofielen en hoge
systemische blootstellingen,
De werkzaamheid van "systemische antibiotica" en het experimentele bewijs van
de centrale rol van luminale flora al
Doel van het onderzoek
De effectiviteit van Rifaximin-EIR ten opzichte van een placebo aantonen, ter
preventie van endoscopisch recidief van de ziekte van Crohn na een ileocolische
resectie.
Onderzoeksopzet
Fase II, Multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde
studie
Duur van de behandeling:
De deelnameperiode van de patiënt is ongeveer 30 weken en bestaat uit de
volgende fasen:
• Screeningfase: binnen 2 weken voorafgaand aan de randomisatie, inclusief
bezoek 1 (B1).
• Behandelfase: 26 weken behandeling, beginnend bij het randomisatiebezoek (B2)
en inclusief de bezoeken na 4 (B3), 8 (B4), 16 (B5) en 26 weken na de
randomisatie (B6: einde van de behandeling). Een afwijking van ± 3 dagen ten
opzichte van het randomisatiebezoek (B2) is toegestaan voor bezoek 3 (B3) t/m 5
(B5), terwijl een afwijking van ± 7 dagen is toegestaan voor bezoek 6 (B6).
• Nacontrolefase: in week 28, d.w.z. minimaal 2 weken na het bezoek aan het
einde van de behandeling; bezoek aan het einde van de studie (B7). Een
afwijking van +3 dagen is toegestaan voor bezoek 7 (B7).
De duur van de hele studie zal ongeveer 20 maanden bedragen, rekening houdend
met een registratieperiode van 12 maanden.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden willekeurig 1:1 verdeeld over de volgende behandelgroepen en gedurende 26 weken behandeld middels orale toediening: • GROEP A: Rifaximin-EIR 400 mg, 2 filmomhulde tabletten b.i.d. (1600 mg/dag) • GROEP B: Placebo 400 mg, 2 filmomhulde tabletten b.i.d. (1600 mg/dag)
Inschatting van belasting en risico
De patienten zullen in 30 weken 7 maal een studiebezoek van ongeveer een uur
afleggen.
De patienten zullen de volgende testen ondergaan:
- Lichamelijk onderzoek en een controle van de vitale functies (bloeddruk,
hartslag, lichaamstemperatuur, lichaamsgewicht en -lengte, electrocardiogram
- Gedetaileerde bevraging over de medische voorgeschiedenis
- Bevraging over eerdere en huidig medicatiegebruik en mogelijke bijwerkingen
- Er zullen een bloedmonster (7x in total 140 ml) en een urinemonster (3x)
worden afgenomen om enkele laboratoriumwaarden oa. hematocrietwaarde te meten
en de ernst vande ziekte (de 'Crohn's Disease Activity Index Score',
CDAI-score) te bepalen (Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt met de
urine ook een zwangerschapstest uitgevoerd)
- Invullen van een patiëntendagboek gedurende 7 dagen voorafgaand aan het
volgende bezoek vanaf bezoek 1 tot en met bezoek 6 wordt de patienten gevraagd
gegevens bij te houden over hun toestand (aantal keren dat ze ontlasting,
buikpijn en koorts hebben, hoe de patient zich voelt en de gebruikte
geneesmiddelen).
- De patient krijgt een ontlastingspotje mee vanaf bezoek 1 tot en met bezoek 6
(6x) , met het verzoek een ontlastingsmonster mee te nemen ter van uw laatste
ontlasting, bepaling van het calprotectinegehalte
- 1x ileocolonoscopie ( videoregistratie van het onderzoek wordt naar een ander
ziekenhuis gestuurd voor een onafhankelijke blinde beoordeling, die nodig is om
vast te stellen of de therapie werkzaam is) Patient krijgt een darmpreparaat
voorgeschreven voor dit onderzoek.
Er zijn geen speciale risico's verbonden aan de toediening van dit
onderzoeksmiddel. Bijwerkingen die zeer vaak worden gemeld na de toediening van
rifaximine zijn duizeligheid, hoofdpijn, maag-darmstoornissen zoals buikpijn,
opgezette buik, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken, winderigheid,
pijnlijke, krampachtige aandrang tot ontlasting ('rectale tenesmus'), aandrang
tot ontlasting en ten slotte koorts (verhoogde temperatuur). In zeldzame
gevallen is melding gemaakt van uitslag (rode huid).
Bloedafname. Enkele bekende risico's, hoewel zelden voorkomend, die de
bloedafnameprocedure met zich mee kan brengen, zijn pijn, bloeden, brandend
gevoel, onaangenaam gevoel, of een blauwe plek of een infectie op de plaats
waar de naald wordt ingebracht.
Ileocolonoscopie:
endoscopisch onderzoek van het laatste gedeelte van het maag-darmkanaal,
inclusief het rectum (endeldarm), de colon (dikke darm) en het ileum (laatste
gedeelte van de dunne darm). Bekende risico's zijn mogelijke perforatie
(doorboring van de darmwand) en bloeden.
Bloeddrukmeting; de manchet die wordt opgepompt, kant mogelijk wat onaangenaam
aanvoelen aan dearm.
Elektrocardiogram (ECG): de hechting en verwijdering van de ECG-pleister
(kleine kleverige kussentjes) kunnen een voorbijgaande huidreactie zoals een
rode huid of jeuk veroorzaken. Ook plaatselijk huidongemak en/of haarverlies
kunnen voorkomen door het aanbrengen van de elektroden.
Innemen van studiemedicatie gedurende 26 weken 4 tabletten per dag
Publiek
Via Ragazzi del' 99
Bologna 40133
IT
Wetenschappelijk
Via Ragazzi del' 99
Bologna 40133
IT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten van beide geslachten van 18 t/m 75 jaar oud.
Patiënten die met de ziekte van Crohn zijn gediagnosticeerd en die curatieve ileocolische resectie met ileocolische anastomose hebben ondergaan en voor wie randomisatie binnen 45 dagen na
de chirurgische ingreep haalbaar is.
Als de patiënt binnen 1 jaar voorafgaand aan de randomisatie ileostomie (eindstandig of dubbelloops) heeft ondergaan, kan hij of zij meedoen aan de studie, mits de stoma binnen 45 dagen voorafgaand aan de randomisatie is gesloten.
De fecale stroom van de patiënt is ten minste 14 dagen voorafgaand aan de randomisatie hersteld.
Patiënten moeten minstens één van de volgende risicofactoren hebben voor de ontwikkeling van vroegtijdig/ernstig postoperatief endoscopisch recidief van de ziekte van Crohn:
1) operatie die de tweede darmresectie was binnen 10 jaar,
2) drie of meer darmresecties,
3) chirurgie voor een penetrerende complicatie van de ziekte van Crohn (zoals een abces of fistel), of
4) 10 of meer sigaretten per dag gerookt in het afgelopen jaar.
Patiënten die zijn behandeld met glucocorticosteroïden (systemisch of plaatselijk), moeten de behandeling binnen 6 weken na de chirurgie beëindigen.
Patiënten kunnen en willen zich aan de vereisten van het studieprotocol houden.
Patiënten hebben een schriftelijk toestemmingsformulier ondertekend en van een datum voorzien
Vrouwelijke patiënten moeten aan de volgende vereisten voldoen:
* Postmenopauzaal (ten minste 2 jaar zonder spontane menstruatie), of
* Chirurgisch steriel (bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of ablatie van beide
eierstokken), of
* Hebben een negatief resultaat van een zwangerschapstest via de urine bij de screening en bij
de randomisatie en stemmen in met het gebruik van een acceptabele contraceptiemethode
gedurende hun deelname aan de studie. Acceptabele contraceptiemethoden zijn: condoom en
zaaddodend middel; spiraaltje (IUD), pessarium met zaaddodend middel; hormonale
methoden (orale voorbehoedsmiddelen, pleisters, implantaten, injecties of ring) met een
gedocumenteerde faal percentage van minder dan 1 % per jaar. Of
* Onthouden zich geheel en continu van seks.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Macroscopisch bewijs voor de ziekte van Crohn proximaal of distaal van de resectielocatie (aanwezigheid van manifest erytheem, oedeem, aften, zweren of wandverdikking > 3 mm, of buikvet) volgens de chirurg of eerdere scans
Patiënten die strictuurplastiek hebben gehad bij de indexoperatie
Patiënten met ileorectale anastomose
Patiënten met actieve perianale ziekte van Crohn
Patiënten behandeld met (behandeling die op het moment van de operatie niet was beëindigd):
* Aminosalicylaten
* Biologische middelen (zoals TNF-α-remmers, natalizumab of vergelijkbare geneesmiddelen)
* Azathioprine, 6-mercaptopurine
* Methotrexaat
* Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, mycofenolaatmofetil of vergelijkbare geneesmiddelen
* antibiotica specifiek voor de ziekte van Crohn, zoals metronidazol of ciprofloxacine
Patiënten met actieve infectieziekte, ischemische ziekte of immuunziekte waarbij het gastro-
intestinale stelsel betrokken is
Patiënten met symptomen die worden toegeschreven aan het kortedarmsyndroom (in total
meer dan 100 cm van de dunne darm gereseceerd)
Patiënten met meer dan 14 dagen na de operatie sepsis of andere postoperatieve
complicaties die het gebruik van antibiotica noodzakelijk maken
Patiënten met colorectale stenose die ileocoloscopie uitsluiten
Patiënten die ileocolische resectie voor dysplasie of kanker zonder chronische ontsteking
hebben gehad
Ernstige leverziekte (Child-Pugh C), leverziekte of patiënten met een MELD-score > 25 (Model for End-Stage Liver Disease)
Patiënten met een alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaat-transaminase (ASAT) > 2,5 bovengrens van de normaalwaarde (ULN) bij randomisatie
Patiënten met ernstige hartinsufficiëntie (NYHA-klassen 3-4 (New York Heart Association))
Patiënten met een geschiedenis van gevoeligheid voor de antibiotica rifaximine, rifampine of rifamycine of een van de bestandsdelen van Rifaximin-EIR of van het placebo (zie lijst in protocol in sectie 10.2.1)
Patiënten met nierfalen op het moment van randomisatie
Elke aandoening of omstandigheid die zou verhinderen dat de studie kan worden voltooid of die de analyse van de studieresultaten zou verstoren, inclusief een geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik, geestesziekte of het niet naleven van behandelingen of bezoeken; en immunologische (waaronder hiv-infectie), hematologische of neoplastische ziekte
Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
Patiënten die in de afgelopen 3 maanden 250 ml of meer bloed hebben gedoneerd
Patiënten die binnen 3 maanden voorafgaand aan de screening een experimenteel geneesmiddel hebben gebruikt (behalve biologische therapieën).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002258-36-NL |
| CCMO | NL62876.018.17 |