Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen in meerdere centra met een open-label periode ter evaluatie van de doeltreffendheid en veiligheid van fremanezumab voor de profylactische behandeling van migraine bij patiënten met inadequate respons op eerdere preventieve behandelingen

Patiënten kunnen alleen deelnemen aan het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:
a. De patiënt is in staat om via zijn/haar handtekening geïnformeerde toestemming te geven.
b. Mannelijke of vrouwelijke patiënt tussen de 18 en 70 jaar.
c. De patiënt heeft een diagnose van migraine die begonnen is bij *50 jaar oud.
d. De patiënt is naar het oordeel van de onderzoekers in goede gezondheid, zoals bepaald aan de hand van de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en ecg.
e. Lichaamsgewicht *45 kg en body mass index (BMI) binnen de grenzen van 17,5 tot en met 34.9 kg/m2.
f. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van migraine (volgens de criteria van de ICHD-3 [IHS 2013]) of klinisch oordeel suggereert een diagnose van migraine (niet beter toe te schrijven aan een andere diagnose van ICHD-3) gedurende *12 maanden vóór de screening.
g. De patiënt voldoet aan de volgende criteria voor CM of EM in prospectief verzamelde informatie van de uitgangswaarde tijdens de 28-daagse inloopperiode:;Voor patiënten met CM:
* hoofdpijn die op *15 dagen optreedt
* op *8 dagen waarop voldaan wordt aan elk willekeurig van de volgende criteria:
* Diagnostische criteria C en D van de ICHD-3 voor 1.1 Migraine zonder aura
* Criteria B en C van de ICHD-3 voor 1.2 Migraine met aura
* Waarschijnlijke migraine (een subtype migraine waarbij slechts 1 migrainecriterium ontbreekt)
* De patiënt heeft een triptaan of een van ergot afgeleid product gebruikt om vastgestelde hoofdpijn te behandelen;Voor patiënten met EM:
* Hoofdpijn die optreedt op *6 dagen maar <15
* op *4 dagen waarop voldaan wordt aan elk willekeurig van de volgende criteria:
* Diagnostische criteria C en D van de ICHD-3 voor 1.1 Migraine zonder aura
* Criteria B en C van de ICHD-3 voor 1.2 Migraine met aura
* Waarschijnlijke migraine (een subtype migraine waarbij slechts 1 migrainecriterium ontbreekt)
* De patiënt heeft een triptaan of een van ergot afgeleid product gebruikt om vastgestelde hoofdpijn te behandelen;h. Ten tijde van de screening moet de patiënt gedocumenteerde inadequate respons hebben op 2 van de 4 soorten eerdere preventieve migrainemedicaties (zoals gedefinieerd in Bijlage H) binnen de afgelopen 10 jaar (in medisch dossier of door bevestiging van behandelend arts; zie Bijlage I voor aanvaardbare documentatie van eerder behandelingsfalen). Inadequate respons op eerdere preventieve migrainemedicaties (waaronder valproïnezuur) is gedefinieerd als: geen klinisch betekenisvolle verbetering naar het oordeel van de behandelend arts na minstens 3 maanden behandeling bij een vaste dosis die volgens de aanvaarde landelijke richtlijnen geschikt geacht wordt voor migrainepreventie, of wanneer de behandeling onderbroken moet worden vanwege bijwerkingen die de behandeling ondraaglijk maakten voor de patiënt, of wanneer de medicatie (zoals gedefinieerd in Bijlage H, voor de patiënt gecontra-indiceerd of niet geschikt is voor de profylactische behandeling van migraine. De termijn van 3 maanden is niet van toepassing als het geneesmiddel onverdraagbaar of gecontra-indiceerd is. Als onabutulinumtoxinA de eerdere preventieve medicatie is, moeten er minstens 2 series injecties en 3 maanden voorbijgegaan zijn sinds de laatste serie injecties vóór het screeningsbezoek.
i. De patiënt spreekt af om niet met preventieve migrainemedicaties (zoals gedefinieerd in Bijlage H) te beginnen tijdens de inloopperiode, de dubbelblinde behandelingsperiode en de open-label periode. Bij het screeningsbezoek moeten er minstens 5 halfwaarden van deze medicaties voorbijgegaan zijn sinds de patiënt enige preventieve medicatie voor migraine gebruikt heeft, zoals gedefinieerd in Bijlage H.
j. Overige voorgeschreven medicaties die niet in Bijlage H vermeld staan, moeten bij het screeningsbezoek minstens 2 maanden in vaste doses gebruikt zijn, zonder het vooruitzicht dat ze tijdens de dubbelblinde behandelingsperiode van het onderzoek veranderen.
k. De patiënt heeft naleving van het elektronisch hoofdpijndagboek tijdens de inloopperiode getoond door het invoeren van hoofdpijngegevens gedurende minimaal 24 opeenvolgende dagen tijdens de inloopperiode (naleving van het dagboek ~85%).
l. Vrouwen mogen alleen deelnemen als ze een negatieve bèta-humaan choriongonadotrofinetest (*-HCG-test) bij de screening hebben, onvruchtbaar zijn of postmenopauzaal zijn. De definities van onvruchtbaar en postmenopauzaal staan inBijlage E.
m. Vruchtbare vrouwen met een mannelijke partner die potentieel vruchtbaar is (d.w.z. die geen vasectomie heeft ondergaan), moeten zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en de follow-upperiode (d.w.z. vanaf de screening) en gedurende 6.0 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel (zie voor nadere gegevens over vruchtbare vrouwen, onvruchtbare en postmenopauzale vrouwen Bijlage E).
n. Mannen moeten onvruchtbaar zijn, of als ze potentieel vruchtbaar/in staat tot voortplanting zijn (d.w.z. niet via een operatie [bv. een vasectomie] onvruchtbaar geworden zijn of aangeboren onvruchtbaar zijn) en hun vrouwelijke partner vruchtbaar is, moeten ze samen met hun vrouwelijke partner aanvaardbare anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de duur van het onderzoek en gedurende 6.0 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel.
o. De patiënt moet bereid en in staat zijn om te voldoen aan de beperkingen van het onderzoek, om tijdens de onderzoeksperiode voor de vereiste duur in de kliniek te verblijven en om naar de kliniek terug te keren voor de follow-up evaluaties zoals aangegeven in dit protocol.

a. Ten tijde van het screeningsbezoek ontvangt de patiënt preventieve migrainemedicaties, ongeacht de medische indicatie (zoals gedefinieerd in Bijlage H) gedurende meer dan 5 dagen en verwacht hij/zij met deze medicaties te zullen doorgaan.
b. De patiënt heeft onabotulinumtoxinA ontvangen voor migraine of om welke medische of cosmetische reden dan ook waarvoor injecties in het hoofd, het gezicht of de hals nodig zijn tijdens de 3 maanden vóór het screeningsbezoek.
c. De patiënt gebruikt medicaties die opioïden (inclusief codeïne) of barbituraten (inclusief butalbital/aspirine/cafeïne [Fiorinal®, Actavis plc], butalbital/paracetamol/cafeïne [Fioricet®, Cardinal Health] of welke andere combinatie met butalbital dan ook) bevatten, op meer dan 4 dagen tijdens de inloopperiode voor de behandeling van migraine of om welke andere reden dan ook.
d. De patiënt heeft een interventie/apparaat (bv. geprogrammeerde zenuwblokkade en transcraniële magnetische stimulatie) voor migraine ontvangen tijdens de 2 maanden vóór de screening.
e. De patiënt gebruikt triptanen/ergots als preventieve behandeling voor migraine.
f. De patiënt gebruikt bijna dagelijks niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs) als preventieve behandeling voor migraine voor andere indicaties. Opmerking: een lage dosis aspirine (bv. 81 mg) ter preventie van cardiovasculaire ziekte is toegestaan.
g. De patiënt lijdt aan onafgebroken hoofdpijnen, gedefinieerd als hoofdpijnen hebben gedurende meer dan 80% van de tijd dat hij/zij wakker is en minder dan 4 dagen zonder hoofdpijn per maand. Dagelijkse hoofdpijn is aanvaardbaar als de patiënt op de meeste dagen hoofdpijnen heeft gedurende 80% of minder van de tijd dat hij/zij wakker is.
h. De patiënt heeft een klinisch belangrijke hematologische,hart-, nier-, endocriene, long-, gastro-intestinale, genito-urinaire, neurologische, lever- of oogziekte die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om aan dit onderzoek deel te nemen zou kunnen bedreigen of zou compromitteren.
i. Evidentie van een medische voorgeschiedenis of klinisch belangrijke psychiatrische problemen die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen van de patiënt om aan dit onderzoek deel te nemen zouden kunnen bedreigen of zouden compromitteren, waaronder zware depressie, paniekstoornis of gegeneraliseerde angststoornis, elke zelfmoordpoging in het verleden of suïcidale ideatie met een specifiek plan in de afgelopen twee jaar vóór de screening of huidige suïcidale ideatie zoals gemeten aan de hand van de eC-SSRS.
j. Voorgeschiedenis van klinisch belangrijke cardiovasculaire ziekte of vasculaire ischemie (zoals myocardiale ischemie, neurologische ischemie [bv. hersenischemie], perifere ischemie in de ledematen of een ander ischemisch voorval) of trombo-embolische voorvallen (arteriële of veneuze trombose- of embolische voorvallen), zoals een cerebrovasculair ongeval (inclusief voorbijgaande ischemische aanvallen), diepe adertrombose of longembolie.
k. Voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus, tuberculose, of chronische hepatitis B- of -C-infectie.
l. Eerdere of huidige voorgeschiedenis van kanker, behalve afdoende behandelde andere huidkanker dan melanoom in de afgelopen 5 jaar.
m. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn om tijdens het onderzoek zwanger te worden.
n. Heeft deelgenomen aan een klinisch onderzoek naar een nieuwe chemische entiteit of een receptmedicijn binnen 2 maanden vóór de screening (of 3 maanden in geval van biologische geneesmiddelen als de halfwaarde van het biologisch middel onbekend is) of 5 halfwaarden, afhankelijk van wat het langste is, of neemt momenteel deel aan een ander onderzoek naar een onderzoeksgeneesmiddel (of een medisch apparaat).
o. Elke eerdere blootstelling aan een monoklonaal antilichaam dat zich op de CGRP-route richt (zoals AMG 334, ALD304, LY2951742 of fremanezumab).
p. Elke bevinding in de uitgangswaarde van het 12-kanaals-ecg dat naar het oordeel van de onderzoeker als klinisch belangrijk beschouwd wordt.
q. Elke bevinding die naar het oordeel van de onderzoeker een klinisch belangrijke afwijking is, waaronder afwijkende waarden van de serumchemie-, hematologie- en stollingstests en van het urineonderzoek (tests met afwijkende waarden kunnen ter bevestiging herhaald worden).
r. Leverenzymen (alanine aminotransferase, aspartaat aminotransferase en alkaline fosfatase) >1.5 × de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN) na bevestiging in een herhaalde test of vermoedelijke hepatocellulaire schade die voldoet aan de criteria voor de wet van Hy bij de screening.
s. Serumcreatinine >1.5 × de ULN, klinisch belangrijke proteïnurie of evidentie van nierziekte bij de screening.
t. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik tijdens de 2 jaar vóór de screening.
u. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van drugsmisbruik tijdens de afgelopen 2 jaar of van drugsverslaving tijdens de afgelopen 5 jaar.
v. De patiënt kan naar het oordeel van zijn/haar zorgverlener of van de onderzoeker niet deelnemen aan het onderzoek of dit met succes voltooien om welk van de volgende redenen dan ook:
* geestelijk of wettelijk ongeschikt, of om welke reden dan ook niet in staat om toestemming te geven
* onder toezicht vanwege een administratief of wettelijk besluit, onder curatele of bezig met een proces van toelating tot een sanatorium of sociale instelling
* kan niet bereikt worden in een noodgeval
* heeft welke andere aandoening dan ook die de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek
w. De patiënt is een werknemer van het onderzoekscentrum of van de sponsor en is rechtstreeks bij het onderzoek betrokken, of is familie van zo'n werknemer.
x. De patiënt heeft eerder gefaald bij de screening voor het onderzoek.