Het detecteren van galwegkanker met behulp van fluorescentie tijdens de operatie

Er is behoefte aan een techniek om het tumorweefsel, lymfeklieren en
snijvlakken tijdens operaties van het perihiliar cholangiocarcinoom (PHCC)
beter te visualiseren. Optische moleculaire beeldvorming van biomarkers
geassocieerd met PHCC zouden in deze behoefte kunnen voorzien. De biomarkers
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF-A), Epidermal Growth Factor Receptor
(EGFR) en c-MET hebben een verhoogde expressie in PHCC vergeleken met normaal
weefsel en een bewezen optie voor moleculaire beeldvorming. Wij veronderstellen
dat de tracer ophoopt bij tumoren met verhoogde VEGF, EGFR of c-MET expressie,
waardoor het mogelijk wordt om PHCC te visualiseren met een NIR intraoperatief
camerasysteem. In eerdere studies hebben we veel ervaring opgedaan met de
tracer bevacizumab-800CW voor de biomarker VEGF-A. Om deze reden willen
beginnen met deze tracer. Met deze pilot interventie studie willen we bepalen
wat de optimale dosering is van bevacizumab-800CW (10,
25 of 50mg) om PHCC te detecteren tijdens de operatie. Post-operatief willen we
bepalen of het mogelijk is met endoscopie de tumor te detecteren door de galweg
(met behulp van het uitgenomen preparaat). De meest optimale dosering wordt
geselecteerd voor een toekomstige fase II trial.

Primair
Vaststellen of bevacizumab-800CW geschikt is voor intraoperatief fluorescentie
imaging van
Perihilair cholangiocarcinoom (PHCC) en welke dosis de beste visualisatie van
tumor weefsel geeft door het bepalen van de tumor-to-background ratio (TBR) ex
vivo

Secundair
Deel 1
1. Vaststellen of de accumulatie van de fluorescente tracer bevacizumab-800CW
gedetecteerd kan worden om weefsel van PHCC te identificeren tijdens de
operatie.
2. Vaststellen of de accumulatie van de fluorescente tracer bevacizumab-800CW
gedetecteerd kan worden om weefsel van PHCC te identificeren tijdens ex-vivo
endoscopie.

Deel 2
Definiëren of de gevonden optimale dosis van bevacizumab-800CW een adequate TBR
geeft voor het gebruik in een toekomstige fase II trial. Indien
bevacizumab-800CW geen adequate TBR geeft, zal er een nieuwe pilot studie
uitgevoerd worden met cetuximab-800CW of c-MET.

Dit is een zogenaamde 'interventional exploratory dose escalation trial'. Met
deze studie bestuderen we het fluorescente signaal na toediening van
bevacizumab-800CW bij patiënten die geopereerd worden voor een klinische
verdenking op PHCC.Het hoofddoel van deze studie is om vast te stellen of
bevacizumab-800CW geschikt is voor intra-operatief fluorescentie imaging van
PHCC en welke dosis de beste visualisatie van tumor weefsel geef door het
bepalen van de TBR ex-vivo.
Het secundaire doel is om vast te stellen of accumulatie van de fluorescente
tracer bevacizumab-IRDye 800CW in PHCC succesvol gemeten kan worden tijdens de
operatie en voor de detectie van PHCC bij NIR endoscopie
Om dit te verwezenlijken bestaat de studie uit twee onderdelen. In deel 1
krijgen kleine cohorten van elk drie patiënten een toenemende hoeveelheid
tracer toegediend: 10mg, 25mg en 50mg respectievelijk. Afhankelijk van de
resultaten zal er een deescalatie of escalatie naar respectievelijk 4.5mg of
50mg plaats vinden. Na elk voltooid cohort wordt de effectiviteit beoordeeld
door het beoordelen van fluorescentie en berekening van de TBR. The groep met
de hoogste TBR zal worden uitgebreid naar 6 patiënten. Indien er 2 dosering
gelijkwaardige presteren zullen er 2 groepen worden uitgebreid naar 6
patiënten. In deel 2 zal gedefinieerd worden of de optimale dosering van
bevacizumab-IRDye 800CW een adequate TBR geeft voor gebruik in een toekomstige
phase II trial. Indien TBR te laag is in alle drie de dosering groepen zal de
studie niet uitgebreid worden en gestopt worden. Er zal dan een nieuwe pilot
studie verricht worden met de veel belovende tracers cetuximab-800CW of c-Met.

Tijdens deel 1 ontvangt een maximum van 9 patiënten een injectie van bevacizumab-800CW drie dagen voor de operatie. Er zijn drie momenten vastgesteld tijdens de operatie waarop het camerasysteem wordt ingezet om het fluorescente signaal te meten. Als de resectie voltooid is, wordt bepaald of het ook mogelijk is fluorescent signaal te meten door middel van ex vivo endoscopie van de galwegen. Met behulp van de fluorescente signalen worden de twee meest optimale doseringen vastgesteld. Tijdens deel 2 worden deze twee doseringsgroepen uitgebreid naar 6 patiënten per cohort om te onderzoeken wat de optimale dosering is voor een fase 2 studie.

Tijdsinvestering voor proefpersonen
Patienten die worden geopereerd vanwege een PHCC met curatieve intentie in het
UMCG worden gevraagd deel
te nemen aan deze studie. Zodra het informed consent verkregen is, zal er een
moment ingepland worden om de tracer toe te
dienen. Het valt te verwachten dat de chirurgische procedure 15 minuten langer
duren dan standaard met het toevoegen van de
imaging momenten tijdens de operatie.
Risk for study participants
De risico's voor de deelnemers zijn gerelateerd aan, de al aanwezige,
operatierisico's en aan de het toedienen van de tracer
zelf. Er zal geen gebruik worden gemaakt van een data safety monitoring board
(DSMB) aangezien al meer dan 110 patiënten
zonder '(serious) adverse events' bevacizumab-800CW hebben ontvangen.
Voor patienten die een combinatietherapie met Bevacizumab gebruiken voor de
behandeling van kanker is het bekend dat
binnen zes weken na het stoppen van deze therapie chirurgie veilig is. Op dit
moment werking van het medicijn voldoende
afgenomen dat men kan veronderstellen dat er niet meer een verhoogd risico op
bloedingen is. De onderzoeksgroep van
Starlinger vond dat ook na het stopzetten na 6 weken Bevacizumab nog steeds
actief is, echter er werd geen toegenomen
morbiditeit gezien. De dosering van Bevacizumab-800CW ligt vele malen lager dan
de therapeutische dosering and zal
daardoor geen extra risico geven, zoals gezien bij de inmiddels meer dan 110
patiënten die bevacizumab-800CW hebben ontvangen.
Voordelen voor proefpersonen
Het toevoegen van de tracer en het camerasysteem aan de operatie voor PHCC
heeft geen directe voordelen
voor de proefpersonen. Interferentie met de klinische zorg wordt niet verwacht
doordat de chirurgen niet anders zullen opereren
dan normaal gesproken het geval is. Als er fluorescente signalen worden gezien
buiten het deel wat verwijderd wordt, is het
toegestaan om maximaal 3 biopten te nemen per fluorescerend gebied om ex vivo
te laten bevestigen dat het wel of niet om
tumorweefsel gaat.