Een gerandomiseerd klinisch fase III-onderzoek naar lurbinectedin (PM01183) plus doxorubicine (DOX) versus Cyclofosfamide (CTX), doxorubicine (DOX) and vincristine (VCR) (CAV) of topotecan als behandeling voor patiënten met kleincellig longcarcinoom (KCLC) bij wie één voorafgaande platinabevattende lijn is mislukt (ATLANTIS-onderzoek).

Patiënten met gerecidiveerd KCLC hebben de slechtste prognose onder patiënten
met longkanker, met gewoonlijk een levensverwachting van minder dan zes maanden
en weinig therapeutische opties. Er is grote behoefte aan nieuwe
behandelingsopties, vooral aan middelen met nieuwe werkingsmechanismen en
zonder kruisresistentie met voorafgaande platinaregimes.
In de afgelopen 15 jaar is in de westerse landen geen nieuwe behandeling
goedgekeurd. In het bijzonder hebben bijna geen van de gerandomiseerde
klinische onderzoeken die in de afgelopen 30 jaar zijn uitgevoerd een positieve
uitkomstverbetering in deze context laten zien.

PM01183 is een nieuwe chemische stof die het DNA bindt, dat leidt tot de
vorming van DNA dubbelstrengbreuken. De binding aan het DNA komt waarschijnlijk
voor in het kleine groefgebied en induceert apoptose en vertraagde progressie
door de fase S / G2. PM01183 induceert ook de specifieke afbraak van
transcriberende RNA Pol II in verschillende menselijke tumorcellijnen Volgens
een COMPARE-analyse heeft het geen overlappend werkingsmechanisme met andere 98
standaard cytotoxische middelen.
Gegevens van de cohort van 21 tweedelijns KCLC-patiënten die zijn behandeld in
het fase Ib-onderzoek met de DOX-combinatie toonden een bevestigde en
opmerkelijke hoge activiteit consistent met de synergistische effecten
vastgesteld in vitro/in vivo, die resulteerden in een TRP van 67% met ongeveer
10% CR's. Deze activiteit is zonder precedent, aangezien historische gegevens
over een anthracyclinebevattende combinatie gebruikt in een vergelijkbare
context, doorgaans TRP's in het bereik van 20-30% tonen.
Vier patiënten werden nog behandeld op het moment van de afsluiting in januari
2015; de geobserveerde mediane PVO was 4,7 maand (95%BI: 3,5-niet bereikt). De
ondergrens van dit 95%BI is in feite 3,5 maand, wat gewoonlijk de mediane PVO
is verkregen met de standaardbehandeling met topotecan. De voorlopige
resultaten van deze ongecontroleerde cohort toonde myelosuppressie die
potentieel zorgwekkend is bij een ongeselecteerde fase III-populatie. De
DOX-dosis is dus aangepast aan deze context met een reductie van 20% boven op
de G-CSF primaire profylaxe implementatie om het FN-risico geassocieerd met het
gebruik van deze combinatie effectief te verlagen.
Een nieuwe cohort is lopende en hoewel de resultaten nog niet beschikbaar zijn,
staan de eerder vermelde veelbelovende resultaten garant voor verder onderzoek
in een goed opgezet, prospectief, groter, gerandomiseerd onderzoek om de rol
van deze combinatie bij de behandeling van gerecidiveerde KCLC-patiënten beter
te bepalen.

Primaire doelstelling:
* Het vaststellen van een verschil in algehele overleving (AO) tussen
lurbinectedin (PM01183)/oxorubicine (DOX) en CAV en een controlearm bestaande
uit beste keuze van onderzoeker tussen CTX, DOX en VCR (CAV) of topotecan, als
behandeling bij KCLC-patiënten na het falen van één voorafgaande
platinabevattende lijn

Belangrijkste secundaire doelstelling:
* Verschil in OS tussen PM01183/DOX en CAV, bij patiënten met CAV als beste
keuze van onderzoeker.
* OS/PFS bij patiënten met en zonder CZS-betrokkenheid bij baseline. Er zullen
ook subgroepanalyses worden uitgevoerd die beperkt blijven tot de gevoelige en
resistente populaties (d.w.z. chemotherapievrij interval [CTFI] *90 dagen en
CTFI <90 dagen).
* PFS zoals bepaald door een onafhankelijke beoordelingscommissie (Independent
Review Committee, IRC)
* Antitumoractiviteit zoals bepaald door IRC overeenkomstig RECIST v.1.1
* Veiligheidsprofiel

Een multicenter, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd klinisch fase
III-onderzoek om de activiteit en veiligheid te evalueren en vergelijken van
een experimentele arm bestaande uit de combinatie PM01183 + DOX gevolgd door
alleen PM01183 indien van toepassing vs. CAV of topotecan als controlearm, bij
KCLC-patiënten bij wie één voorafgaande platinabevattende lijn is mislukt.

Er zal centrale randomisatie worden toegepast; patiënten worden aan elke arm
toegewezen in een verhouding van 1:1.
Als de patiënt word gerandomiseerd wordt naar de controlegroep, zal de
toegewezen behandeling gebaseerd zijn op de voorkeur van de onderzoeker voor
CAV of topotecan. Indien echter het aantal patiënten gerandomiseerd voor CAV of
topotecan 55% van het totale aantal verwachte patiënten in de controlegroep
bereikt (dwz 165 patiënten) dan is de toegewezen behandeling beperkt tot de
resterende optie (dwz de optie die nog geen 165 patiënten heeft bereikt) tot
het einde van de opbouw.

Stratificatie zal worden uitgevoerd volgens het chemotherapievrije interval
(CTFI) na eerste lijn [*180 dagen (zeer gevoelig, ZG) vs. 90-179 dagen
(gevoelig; G) vs. <90 dagen (resistent; R)], de functionele status volgens
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1-2), baseline aantasting
van het centrale zenuwstelsel (CZS) vs. geen aantasting, en voorafgaande
immuuntherapie tegen geprogrammeerde celdood proteïne-1 (PD-1) of
geprogrammeerd dood ligand-1 (PD-L1) (Ja vs. Neen).

Een onafhankelijke toetsingscommissie (OTC) zal de beste patiëntenrespons
bepalen en de datum van objectieve respons of progressie/censoring volgens
RECIST v.1.1 toewijzen. Een onafhankelijke gegevensmonitoringcommissie (IDMC)
zal toezicht houden op de uitvoering van het onderzoek.

Een tussentijdse veiligheidsanalyse is gepland na de rekrutering van 150
patiënten (d.w.z. ~75 patiënten in elke arm). Rekrutering zal niet opgeschort
worden terwijl de tussentijdse veiligheidsanalyse wordt uitgevoerd. De IDMC kan
op dit moment ook voorlopige werkzaamheidsparameters (volgens IA) beoordelen.
Cross-over is niet toegestaan.

TOEDIENIGSWIJZE Experimentele arm: Doxorubicine: een korte i.v. bolus/infusie over een totaal volume van 20 tot 50 ml verdunning op 0,9% zoutoplossing of 5% dextrose (volgens institutionele praktijk), via een centrale of perifere veneuze katheter na visuele bevestiging van effectieve veneuze terugkeer van het bloed via het slangetje, gevolgd door: PM01183: i.v. infusie gedurende één uur met minimaal 100 ml verdunning op 5% glucose of 0,9% natriumchloride (met een vaste snelheid) via een centraal slangetje (of minimaal 250 ml verdunning als een perifeer slangetje wordt gebruikt). Controle arm: - Topotecan: i.v. als een 30-min infusie dagelijks via een perifeer of centraal slangetje. - CAV: een korte i.v. infusie van CTX in een totaal volume van 100 tot 500 ml verdund op 0,9% zoutoplossing of 5% dextrose (conform ziekenhuis praktijk), via een centrale of perifere veneuze katheter, gevolgd door, DOX als een korte i.v. bolus/infusie in een totaal volume van 20 tot 50 ml verdund op 0,9% zoutoplossing of 5% dextrose (conform ziekenhuis praktijk), via een centrale of perifere veneuze katheter, gevolgd door, VCR als i.v. bolus in een totaal volume van 10 tot 30 ml verdund op 0,9% zoutoplossing of 5% dextrose (conform ziekenhuis praktijk), via een centrale of perifere veneuze katheter. STARTDOSES EN SCHEMA Experimentele arm: - DOX in een dosis van 40,0 mg/m2 op dag 1, onmiddellijk gevolgd door: - PM01183 in een dosis van 2,0 mg/m2 op dag 1 q3wk (drie weken = één behandelingscyclus). voor een maximum van 10 cycli. Daarna, indien van toepassing, zal DOX definitief worden stopgezet en zullen de resterende patiënten een onderhoudsdosis blijven krijgen tot ziekteprogressie (PD), weigering van de patiënt of onaanvaardbare toxiciteit ondanks toepasselijke dosisreducties, van: - PM01183 in een dosis van 3,2 mg/m2 op dag 1 q3wk. (indien niet meer dan één dosisreductie toegepast tijdens de combinatiebehandeling), of: - PM01183 in een dosis van 2,6 mg/m2 op dag 1 q3wk. (indien meer dan één dosisreductie toegepast tijdens de combinatiebehandeling). Controle arm: - Topotecan in een dosis van 1,50 mg/m2 dagelijks op dag 1-5 q3wk (drie weken = één behandelingscyclus) voor patiënten met berekende CrCL > 60 ml/min. - Topotecan in een dosis van 1,25 mg/m2 dagelijks op dag 1-5 q3wk (drie weken = één behandelingscyclus) voor patiënten met berekende CrCL tussen 40 en 59 ml/min. - Topotecan in een dosis van 0,75 mg/m2 dagelijks op dag 1-5 q3wk (drie weken = één behandelingscyclus) voor patiënten met berekende CrCL tussen 30 en 39 ml/min. CAV: - CTX: 1000 mg/m2 on Day 1, direct gevolgd door, - DOX: 45.0 mg/m2 on Day 1, direct gevolgd door, - VCR: 2.0 mg total flat dose on Day 1 q3wk (three weeks = one treatment cycle). Tot maximaal 10 cycli. Dan, indien van toepassing, wordt DOX definitief stopgezet en de overgebleven patiënten zullen doorgaan op onderhoudsdosering tot progressive van de ziekte, weigering van de patiënt of onaanvaardbare toxiciteit ondanks de nodige dosisverlagingen. Doses in beide armen, experimentele arm en controle-arm, zullen worden begrensd tot een lichaamsoppervlak (BSA, body surface area) van 2,0 m2 voor personen die deze BSA-waarde overschrijden. Doses moeten opnieuw worden berekend voor patiënten met een variatie in totaal lichaamsgewicht van > 10% vanaf baseline. Totale doses PM01183 in mg worden zo nodig afgerond op het eerste decimaal. Totale doses DOX, CTX of topotecan worden zo nodig afgerond volgens institutionele richtlijnen/standaardpraktijk.

De patiënt kan al dan niet directe medische voordeel hebben van deelname aan
deze studie. De ziekte kan verbeteren, slechter worden of gelijk blijven.

Patiënten met gerecidiveerd KCLC hebben de slechtste prognose onder patiënten
met longkanker, met gewoonlijk een levensverwachting van minder dan zes maanden
en weinig therapeutische opties. Er is grote behoefte aan nieuwe
behandelingsopties, vooral aan middelen met nieuwe werkingsmechanismen en
zonder kruisresistentie met voorafgaande platinaregimes.
In de afgelopen 15 jaar is in de westerse landen geen nieuwe behandeling
goedgekeurd. In het bijzonder hebben bijna geen van de gerandomiseerde
klinische onderzoeken die in de afgelopen 30 jaar zijn uitgevoerd een positieve
uitkomstverbetering in deze context laten zien. PM01183 is een nieuwe chemische
stof die dubbelstrengs DNA-breuken door binding aan de kleine DNA-groeven
induceert. Volgens een COMPARE-analyse heeft het geen overlappend
werkingsmechanisme met andere 98 standaard cytotoxische middelen.
Eerdere onderzoeksresultaten staan garant voor verder onderzoek in een goed
opgezet, prospectief, groter, gerandomiseerd onderzoek om de rol van deze
combinatie bij de behandeling van gerecidiveerde KCLC-patiënten beter te
bepalen.
Considering all the data currently available for PM01183 suggests an acceptable
risk-benefit ratio. (Please refer to section J)
Rekening houdend met alle gegevens die momenteel beschikbaar zijn voor PM01183
suggereert een aanvaardbaar risico-batenverhouding.
(Zie paragraaf J)