Primair: Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid van LTT462 en vaststelling van de aanbevolen dosis en toedieningsfrequentie voor toekomstige studies bij volwassenen met solide tumoren met veranderingen van het MAPK systeem Secundair:…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire variabele:
Veiligheid: ernst en voorkomen van bijwerkingen en Dose Limiting Toxicities
(DLTs).
Verdraagbaarheid: onderbreking en/of verlaging van de dosering LTT462
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire variabelen:
Totaal responspercentage, percentage ziektecontrole, responsduur,
progressievrije overleving, totale overlevingspercentage, PK, verandering in
vergelijking met baseline van marker DUSP6 in weefsel en bloed.
Achtergrond van het onderzoek
Het MAPK (mitogen activated protein kinase) systeem is vaak geactiveerd bij
kanker bij de mens. RAS genen (KRAS, NRAS en HRAS) zijn de meest gemuteerde
oncogenen in alle vormen van kanker (meer dan 30%). KRAS mutaties hebben de
hoogste prevalentie in 20% van alle vormen van kanker. Er bestaat echter geen
effectieve behandeling voor kanker met een KRAS mutatie.
Remmers van BRAF of MEK onderdrukken de MAPK signalering. Hun werkzaamheid in
tumoren met een BRAF mutatie is aangetoond, maar de effecten zijn meestal van
korte duur door diverse verworven resistentiemechanismen, die doorgaans de ERK
1/2 signalering reactiveren. In deze omstandigheden verhindert de remming van
ERK1/2 (dat zijn de kinasen die het meest *ver* in het MAPK systeem
verschijnselen) op een effectieve manier de MAPK signalering. Dit levert
antitumor effecten in preklinische studies. De ERK 1/2 remmer LTT462 bleek
werkzaam in vele menselijke MAPK gedreven kankercellijnen en in vivo
tumorxenografts, met inbegrip van modellen met activerende laesies in KRAS,
NRAS, MEK en BRAF oncogenen. Daarom wordt verwacht dat LTT462
antitumoractiviteit zal vertonen bij volwassenen met gevorderde solide tumoren
met vastgestelde veranderingen van het MAPK systeem.
Het doel van deze eerste studie bij de mens is de beoordeling van veiligheid en
verdraagbaarheid van LTT462 en de vaststelling van de aanbevolen dosis en
toedieningsfrequentie voor toekomstige studies bij volwassenen met solide
tumoren met veranderingen van het MAPK systeem.
Doel van het onderzoek
Primair:
Beoordeling van veiligheid en verdraagbaarheid van LTT462 en vaststelling van
de aanbevolen dosis en toedieningsfrequentie voor toekomstige studies bij
volwassenen met solide tumoren met veranderingen van het MAPK systeem
Secundair:
Voorlopige antitumor activiteit, farmacokinetisch en farmacodynamisch profiel.
Onderzoeksopzet
Multicenter fase I open-label dose finding studie met een dosisescalatie
gedeelte en een dosisexpansie gedeelte. Behandeling met LTT462 tot progressie
van de ziekte of onaanvaardbare bijwerkingen.
Voedseleffect substudie bij een gedeelte van de proefpersonen in het
dosisexpansiedeel.
Follow-up voor overleven in het dosisexpasie deel van de studie.
21 proefpersonen in escalatie deel en 50 in het dosis expansie deel. Zo nodig
verhoging van het aantal proefpersonen tot maximaal 250.
Onderzoeksproduct en/of interventie
LTT462 Dagelijks oraal toegediend. Vaste dosering per dag. Verschillende toedieningsschema's mogelijk.
Inschatting van belasting en risico
Risico's:
-Bijwerkingen van LTT462. Eerste studie bij de mens met dit middel.
- Risico's van de onderzoeken zoals straling bij CT-scans. Risico's van
bloedafnames en tumorbiopsie.
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1: 7 bezoeken, kuur 2: 4 bezoeken, kuur 3-6:
2 bezoeken per kuur, vanaf kuur 7 bezoek per kuur. Duur meestal 1-4 uur. Twee
bezoeken tijdens kuur 1 duren 7-9, resp. 11-13 uur.
- Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur en einde behandelperiode.
- Bloedonderzoek voor veiligheid (ongeveer 10-40 ml/keer): vrijwel elk bezoek.
Extra bloedafnames voor PK en biomarkers.
- ECG: Meerdere keren voor en na inname van LTT462 gedurende de eerste 6 kuren
en op einde studie.
- Echocardiogram (MUGA-scan) 3 keer in totaal.
- Oogheelkundig onderzoek bij screening, kuur 1, 2, 3, 4 en einde
behandelperiode.
- CT-/MRI-scan: elke 8 weken.
- Maximaal 3 tumorbiopten.
- Optionele opslag en gebruik van het restmateriaal van bloed en weefsel voor
toekomstig onderzoek.
Publiek
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Wetenschappelijk
Raapopseweg 1
Arnhem 6824 DP
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. >= 12 jaar (in Nederland: >= 18 jaar).
2. Progressie na standaardbehandeling of volgens de onderzoeker ontbreken van een werkzame, verdaagbare of toepasbare standaardbehandeling.
3. ECOG performance status 0, 1.
4. Minimaal 1 meetbare laesie (RECIST v1.1).
5. Archief tumor materiaal of een vers biopt bij screening.
6. Patiënten moeten bereid zijn om biopsiën te ondergaan.;Dosisescalatie gedeelte:
• Gevorderde solide tumoren met minmaal een verandering van het MAPK systeem.;Dosisexpansie gedeelte:
• Groep 1: bevestigde NSCLC met KRAS en/of BRAF mutatie.
• Groep 2: bevestigde ovariumkanker met KRAS en/of BRAF mutatie.
• Groep 3: melanoom met BRAFV600 mutatie. In aanvang een reactie of stabiele ziekte gedurende minstens 6 maanden op een BRAF en/of MEK remmer met vervolgens progressie. BRAF en/of MEK remmer als laatste behandellijn vóór toetreding tot de studie of uitsluitend één immunotherapeuticum (zoals anti-CTLA-4, anti PD-1, anti-PD-L1) na falen van de BRAF en/of MEK remmer.
• Groep 4: andere gevorderde solide tumoren met vastgestelde verandering(en) van het MAPK systeem, anders dan de voor groep 1, 2 of 3 gedefinieerde. ;Andere criteria kunnen ook van toepassing zijn. Zie protocol pagina 39-40 voor meer details.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met ERK remmers.
2. Anamnese met of huidig bewijs van occlusie van de vena retinae of op moment van inclusie risicofactoren voor occlusie van de v. retinae.
3. Behandeling met sterke remmers en/of stimulators van CYP3A en CYP2C8; substraten van CYP3A met een smalle therapeutische breedte en gevoelige substraten van CYP3A, die niet 7 dagen voor de start van de studiemedicatie gestopt kunnen worden.
4. Protonpompremmers die niet 3 dagen voor de start van de studiemedicatie gestopt kunnen worden.
5. Klinisch relevante hartziekte.
6. Niet adequate beenmerg functie bij screening (absolute) neutrofielen < 1.5 x 109/L, hemoglobine < 9.0 g/dL, thrombocyten < 75 x 109/L
7. Niet adequate lever en nierfunctie: totaal bilirubine > 1.5 x bovenste waarde van normal (ULN), AST of ALT > 3 x ULN or > 5.0 x ULN bij lever metastasen, kreatinine > 1.5 x ULN
8. Zwangerschap, borstvoeding, onvoldoende anticonceptie voor vrouwen die zwanger kunnen worden.;Andere criteria kunnen ook van toepassing zijn. Zie protocol pagina 40-43 voor meer details.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-003614-24-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02711345 |
| CCMO | NL57739.031.16 |