Een Fase 1-onderzoek ter beoordeling van de massabalans en farmacokinetiek van 14C-guadecitabine bij proefpersonen met AML, MDS of solide tumoren

Proefpersonen moeten om in aanmerking te komen voor deelname aan de volgende voorwaarden voldoen:;1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die ten tijde van de screening minimaal 18 jaar oud zijn;2. Body Mass Index (BMI) van 19,0 tot 32,0 kg/m2, inclusief. Gewicht van ten minste 50 kg;3. Alleen voor proefpersonen met AML, MDS:;a. Cytologisch of histologisch bevestigde diagnose van AML (behalve M3 acute promyelocytenleukemie) of MDS volgens de classificatie van de WHO (World Health Organization) van 2008 waarbij de ziekte refractair is gebleken of recidiveerde na standaard behandeling;b. Bloedplaatjes >= 75.000/mm3;c. Absoluut aantal neutrofiele granulocyten (ANC, Absolute Neutrophil Count) >= 1000 cellen/mm3;4. Alleen voor proefpersonen met solide tumoren:;a. Cytologisch of histologisch bevestigde diagnose van vergevorderde solide tumor die metastatisch of is inoperabel en waarvoor geen standaard levensverlengende maatregelen beschikbaar zijn.;b. Bloedplaatjes >= 100.000/mm3;c. Absoluut aantal neutrofiele granulocyten >= 100 cellen/mm3;5. Proefpersonen met een levensverwachting van minimaal 16 weken;6. Proefpersonen met een prestatiestatus van 0-2 volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG);7. Proefpersonen met een acceptabele orgaanfunctie, zoals blijkt uit laboratoriumgegevens:;a. Aspartaataminotransferase (AST) en alanine-aminotransferase (ALT) < 3x de bovengrens van de normaalwaarde (ULN, Upper Limit of Normal);b. Totaal serumbilirubine <= 2 mg/dl (<= 35 µmol/l);c. Serumcreatinineniveaus <= 1,25 x ULN OF berekend met de formule van Cockcroft-Gault >= 50 ml/min;d. International normalized ratio (INR) <=2,3;8. Proefpersonen die een goedgekeurd formulier met weloverwogen toestemming voor het onderzoek ondertekenen;9. Proefpersonen die bereid en in staat zijn te voldoen aan de protocol- en onderzoeksprocedures en meer in het bijzonder bereid zijn om in het ziekenhuis te worden opgenomen en bloed en ontlasting te laten afnemen na behandeling met radio-actief gelabelde guadecitabine;10. Vrouwelijke proefpersonen kunnen worden ingeschreven indien zij:;a. blijkens documentatie chirurgisch steriel of postmenopauzaal zijn (amenorroe >1 jaar en/of FSH >=40 mU/ml);of;b. volledige onthouding praktiseren gedurende ten minste 28 dagen voorafgaande aan de dosering en overeenkomen dit gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel in het onderzoek te blijven doen en een negatief resultaat bij een zwangerschapstest (urineonderzoek) te zien geven bij screening en Dag -1. Onthouding is alleen acceptabel indien dit past bij de gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. methoden gebaseerd op de kalender, ovulatie, postovulatie of de sympto-thermale benadering) en terugtrekking zijn geen aanvaardbare methoden voor geboortebeperking.;of;c. 2 vormen van zeer effectieve voorbehoedsmiddelen gebruiken, waarvan er één een fysieke barrière dient te zijn (condoom of pessarium of cervixkapje met zaaddodende middelen) en een andere methode zoals een adequate hormonale methode (bijvoorbeeld anticonceptiestaafjes, injecteerbare middelen, orale anticonceptiva) of niet-hormonale methoden (bijvoorbeeld een spiraaltje) vanaf de screening of tenminste 28 dagen voorafgaande aan de toediening van het geneesmiddel in het onderzoek (al naar gelang welke datum eerder valt) tot 3 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel in het onderzoek en een negatief resultaat bij een zwangerschapstest (urineonderzoek) te zien geven bij screening en Dag -1. Maatregelen voor geboortebeperking die als zeer effectief kunnen worden beschouwd zijn onder andere gecombineerde hormonale anticonceptiemiddelen (oraal, vaginaal of transdermaal) of hormonale anticonceptiemiddelen met alleen progestageen (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar) op basis van ovulatieremming, spiraaltje of een intra-uterien hormoonafgiftesysteem.;11. Mannelijke proefpersonen met partners in de vruchtbare leeftijd kunnen zich inschrijven indien zij:;a. blijkens documentatie al minimaal 6 maanden voor toediening van het geneesmiddel in het onderzoek chirurgisch steriel zijn (vasectomie) ;of;b. overeenkomen gedurende minimaal 3 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel in dit onderzoek volledige onthouding praktiseren (zie ook opname Criterium 10b);of;c. overeenkomen gedurende 3 maanden na de laatste toediening van het geneesmiddel in het onderzoek 2 adequate vormen van zeer effectieve voorbehoedsmiddelen te gebruiken, waarvan er één een fysieke barrière dient te zijn (zie ook opname Criterium 10c).

Proefpersonen die voldoen aan één van de volgende uitsluitingscriteria worden uitgesloten van het onderzoek:;1. Proefpersonen van wie bekend is dat ze overgevoelig zijn voor guadecitabine of decitabine;2. Proefpersonen die ter behandeling bestraald zijn of andere locoregionale therapie hebben gekregen of chemotherapie binnen 4 weken voor de eerste dosis van het geneesmiddel in dit onderzoek. Proefpersonen moeten zijn hersteld van eventuele wezenlijke gevolgen van toxiciteit van eerdere therapieën.;3. Proefpersonen die eerder hebben deelgenomen aan ADME-onderzoeken bij mensen en die behandeld zijn met een radioactief gelabeld geneesmiddel.;4. Proefpersonen die medisch gezien risico lopen vanwege andere systemische ziekten of actieve ongecontroleerde infecties;5. Proefpersonen met een levensbedreigende ziekte, medische aandoening of orgaansysteemstoring, of andere redenen die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de proefpersoon in gevaar zouden kunnen brengen, het metabolisme van guadecitabine zouden kunnen verstoren of de integriteit van de onderzoeksresultaten zouden kunnen aantasten;6. Proefpersonen met abnormale linkerventrikelejectiefractie (<50%) op een echocardiogram of Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA);7. Proefpersonen met ongecontroleerde ischemische hartziekten of een geschiedenis van congestief hartfalen met een ernstniveau >= 3 volgens de New York Heart Association (NYHA);8. Proefpersonen met actieve hepatitis B-infectie dienen een adequate antivirale therapie te volgen;9. Proefpersonen die eerder kwaadaardige tumoren hebben gehad, behalve afdoende behandelde basaalcel- of plaveiselcelcarcinomen, in situ baarmoederhalskanker, niet-uitgezaaide prostaatkanker met normaal prostaatspecifiek antigeen (PSA) of andere vormen van kanker waarvan de proefpersoon al minimaal drie jaar vrij is;10. Proefpersonen met een bekende geschiedenis of actieve ziekte van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis B of hepatitis C (HCV), tenzij er bewijs is voor de genezing van hepatitis C;11. Een geschiedenis van alcoholmisbruik of verslaving aan verdovende middelen (inclusief softdrugs zoals cannabisproducten);12. Gemiddelde consumptie van meer dan 24 eenheden alcohol per week voor mannelijke proefpersonen en 17 eenheden per week voor vrouwelijke proefpersonen (1 eenheid alcohol staat gelijk aan 10 ml pure alcohol, ofwel ongeveer 250 ml bier, 75 ml wijn of 25 ml sterke drank);13. Deelname aan een onderzoek naar een geneesmiddel minder dan 60 dagen voor de eerste toediening van het geneesmiddel in dit onderzoek;14. Donatie of verlies van meer dan 500 ml bloed minder dan 60 dagen voor de eerste toediening van het geneesmiddel in dit onderzoek.;15. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven en dienen bij screening een negatief resultaat van een zwangerschapstest te hebben.