Internationaal, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek met parallelle groepen ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van 2 doses PXT3003 bij patiënten met de ziekte van Charcot-Marie-Tooth type 1A die gedurende 15 maanden worden behandeld.

CMT1A, het meest frequente subtype van CMT (40 to 50% van alle CMT), behoort
tot de groep hereditaire, progressieve, chronische, sensorische en motorische
perifere neuropathieën die de ziekte van Charcot-Marie-Tooth (CMT) of ook
*hereditaire motorisch-sensibele neuropathie* (HMSN) of *peroneale
spieratrofie* (PMA) wordt genoemd.
CMT1A wordt veroorzaakt door een specifieke duplicatie in het gen dat codeert
voor 'perifeer-myeline-eiwit van 22 kilodalton' (PMP22) dat tot expressie komt
in schwanncellen en gedefinieerd kan worden als een gendoseringsziekte die tot
een 1,5-voudige overexpressie van het PMP22-eiwit in schwanncellen leidt. De
matig toegenomen expressie van dit gen verstoort de myelinisatie van de
perifere zenuw door schwanncellen, vertraagt de signaaloverdracht langs de
axonen en neemt belangrijke neurotrofische factoren weg, die normaal door rijpe
schwanncellen worden geleverd. Uiteindelijk is het verlies aan axonen
verantwoordelijk voor het klinische fenotype ten gevolge van denervatie van de
spieren en sensorische organen.
PXT3003 is een vaste dosiscombinatie van (RS)-baclofen, naltrexonhydrochloride
en D-sorbitol geselecteerd via een systeembiologische benadering en ontwikkeld
door Pharnext, met als doel de toxische overexpressie van het PMP22-gen in
CMT1A te verlagen.
Het verwachte effect van de combinatie van de drie geneesmiddelen voor de
behandeling van CMT1A is eerst preklinisch ex vivo en in vivo (Chumakov, Milet
et al., 2014) aangetoond, en vervolgens in een fase II
proof-of-concept-onderzoek waarin 3 doses van de combinatie in dezelfde
verhouding werden getest en vergeleken met placebo bij 80 patiënten met CMT1A
die gedurende 12 maanden werden behandeld. In dit fase II-onderzoek werd
aangetoond dat de 3 geteste PXT3003-doses goed werden verdragen en veilig waren
(primaire uitkomstmaat), en werd preliminair bewijs geleverd van de
werkzaamheid met een significant *dosiseffect* en een toenemend effect voor de
3 geteste doses met alleen voor de hoogste dosis na 12 maanden bewijs van
positieve resultaten op de geselecteerde relevante klinische en
elektrofysiologische uitkomstmaten. In deze hoogste dosis werden baclofen,
naltrexon en sorbitol toegediend in veel lagere doses (10 tot 100 maal minder)
dan werd gebruikt voor hun respectieve goedgekeurde indicaties aangezien de
dagelijkse doses 6 mg baclofen, 0,7 mg naltrexon en 210 mg sorbitol bedroegen
(Attarian, Vallat et al., 2014).
Het wordt voorondersteld dat PXT3003 verder klinisch moet worden onderzocht in
een bevestigend kernonderzoek bij een grotere CMT1A-populatie. Voor dit
volgende onderzoek worden 2 doses getest en vergeleken met placebo: de hoogste
dosis die werkzaam werd bevonden in het fase II-onderzoek en een hogere dosis
(dubbele dosis met dezelfde ratio voor ieder actief bestanddeel van PXT3003).
De keuze voor deze extra dosis werd beperkt door de baclofen-dosis die niet kon
worden verhoogd tot meer dan 6 mg tweemaal daags om bekende bijwerkingen met
dit geneesmiddel te voorkomen, met name bij langdurige toediening aan actieve
jonge mensen, en om een goed veiligheidsprofiel in stand te houden. Aangezien
er geen goedgekeurde behandeling bestaat voor CMT1A, kan er geen vergelijkend
middel worden gebruikt, zoals gebruikelijk is in een fase III-onderzoek. De 2
geteste doses worden alleen met een placebo vergeleken in een gerandomiseerd,
dubbelblind ontwerp met 3 gebalanceerde groepen (1:1:1).

Primaire doelstelling:
Evaluatie van de werkzaamheid van PXT3003 in vergelijking met placebo op de
invaliditeit gemeten aan de hand van de ONLS-score bij CMT1A-patiënten die
gedurende 15 maanden zijn behandeld.

Secundaire doelstellingen:
- Evaluatie van de werkzaamheid van PXT3003 in vergelijking met placebo op
klinische en functionele tests, elektrofysiologische parameters en maten voor
de kwaliteit van leven.
- Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van PXT3003 in vergelijking
met placebo.
- Evaluatie van plasmaconcentraties van PXT3003-componenten (piek- en
dalwaarden) bij toediening in 2 verschillende doses.
- Evaluatie van de verandering over tijd van potentiële biomarkers in het
bloed.
- Evaluatie van moleculaire veranderingen in een huidbiopt, wanneer deze
procedure mogelijk is (aanvullend subonderzoek).
- Exploratie van potentiële nieuwe beeldvormingsbiomarkers via een MRI van de
kuit, wanneer deze procedure mogelijk is (aanvullend subonderzoek).

Fase IIII, dubbelblind, internationaal, multicenter, gerandomiseerd,
placebogecontroleerd-onderzoek met 3 parallelle groepen (PXT3003 Dose 1,
PXT3003 Dose 2 of overeenkomstige placebo (1:1:1)) gedurende 15 maanden (65
weken).

In totaal worden 300 patiënten (1:1:1) gerandomiseerd naar 3 parallelle groepen: dosis 1 = 3 mg baclofen, 0,35 mg naltrexon en 105 mg sorbitol tweemaal daags; dosis 2 = 6 mg baclofen, 0,70 mg naltrexon en 210 mg sorbitol tweemaal daags; De controlegroep krijgt een overeenkomstige placebo. Vijf (5) ml onderzoeksgeneesmiddel (PXT3003 of overeenkomstige placebo) wordt gedurende 15 maanden tweemaal per dag ('s ochtends en 's avonds met voedsel) oraal toegediend.

De studie omvat de toediening van de studie geneesmiddel tweemaal per dag
gedurende 15 maanden. Zoals bij alle geneesmiddelen, kunnen de patiënten
bijwerkingen ervaren, zoals beschreven in paragraaf E9.

Patiënten zullen onderzoeken ondergaan zoals bloed afnames, 10 meter walking
test, ECG, electromyogram. Uit deze tests kunnen wat ongemakken ontstaan,
beschreven in paragraaf E9.

Maar patiënten die het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken (groep dose 1 and 2)
kunnen een verbetering van de ziekte ervaren.
Alle patiënten zullen worden voorgesteld om deel te nemen aan een
vervolgonderzoek, waarbij het actief product hen wordtaangeboden.