Prednisolon additie bij patiënten met een recent ontstane psychotische stoornis: de rol van immuunmodulerende strategieën in de behandeling van psychose

Schizofrenie is een ernstige psychiatrische stoornis met een wereldwijde
prevalentie rond 1%, warmee de ziekte een grote impact heeft op de algemene
gezondheid. Ondanks dat de introductie van antipsychotica in de jaren 50 de
klinische symptomen van schizofrenie substantieel hebben verbeterd, veroorzaakt
de ziekte nog steeds aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Patiënten hebben
te maken met substantiële beperkingen in verschillende domeinen van hun leven,
zoals werk en sociale relaties. Er is dan ook grote behoefte aan betere
behandelopties voor patiënten met schizofrenie. Echter er is onvoldoende kennis
over de onderliggende ziektemechanismen, waardoor de ontwikkeling van nieuwe
behandelparadigma's wordt belemmerd. De pathogenese van schizofrenie is nog
verre van duidelijk. Verschillende onderzoekslijnen suggereren nu dat een lage
ontstekingsgraad in de hersenen van schizofreniepatiënten betrokken zou kunnen
zijn bij de pathogenese van schizofrenie. Deze ontstekingen kunnen een
mogelijke route zijn waarlangs een groter verlies van grijze stof plaatsvindt,
wat kan resulteren in ernstigere symptomen en sterkere cognitieve
achteruitgang.

Middels dit onderzoek willen we het effect onderzoeken van een breed-werkend,
potent immuun-suppressief medicijn, vroeg in het ziektebeloop van schizofrenie,
aangezien dit de neuronale schade zou kunnen voorkomen die een lage
ontstekingsgraad in de hersenen kan veroorzaken. De verwachting is dat zowel
symptomen als de lange termijn behandeluitkomst verbeterd zou kunnen worden.

Prednisolon heeft een overwegend glucocorticoide en slechts beperkte
mineraalcorticoide werking. Het beïnvloedt vrijwel alle primaire en secundaire
immuuncellen, zoals monocyten, microgliacellen, T-cellen en granulocyten.
tevens komt prednisolon makkelijk door de bloed-hersenbarrière, wat een
voorwaarde is voor immuun-modulatie in het brein. Daarnaast is er uitgebreide
klinische ervaring met prednisolon en is het bijwerkingenprofiel bekend.
We stellen voor om het effect van prednisolon op psychotische symptomen te
vergelijken met placebo, naast de standaard behandeling met antipsychotica, bij
patiënten met recent ontstane schizofrenie of gerelateerde stoornissen.

In deze 'proof of concept' studie willen we het effect van prednisolon
augmentatie op symptomatische verbetering, cognitie, algemeen functioneren en
immunologische parameters vergelijken met placebo, bij patiënten met recent
ontstane psychotische stoornis. We passen een dubbelblind, gerandomiseerd
design toe. De placebo-arm is geïmplementeerd om te kunnen differentiëren
tussen klinische effecten van prednisolon en effecten die geassocieerd worden
met een experimentele behandeling, zoals de verwachtingen van deelnemers.
Randomisatie wordt toegepast om bias te minimaliseren. Alle 90 patiënten
zullen1:1 gerandomiseerd worden op 6 weken behandeling met prednisolon of
placebo. Gedurende de behandelperiode worden patiënten wekelijks gezien door de
onderzoeksarts om de ernst van de symptomen, suicidale ideeën, depressieve
stemming, algemeen functioneren en bijwerkingen te beoordelen. Na 6 weken
behandeling vinden er nog follow-up metingen plaats op 4 maanden en 6 maanden
nadat een patient is gestart met de studiemedicatie.

De interventie bestaat uit het medicijn prednisolon, wat is geregistreerd voor de behandeling van diverse ziektebeelden, namelijk: reumatologische, pulmonale, gastroenterologische, endocrinologische, hematologische, nefrologische, oncologische, neurologische, oogheelkundige en dermatologische aandoeningen. Daarnaast wordt het toegepast bij orgaantransplantaties als immunosuppressivum. In de huidige studie wordt prednisolon toegediend gedurende 6 weken: in de eerste week wordt gestart met 40mg per dag, wat na 3 dagen wordt afgebouwd naar 30 mg en vervolgens per week met 5 mg wordt afgebouwd naar 0. In de 6e week gebruiken patiënten 5mg per dag en de laatste 4 dagen om de dag 5 mg. Na deze week kunnen ze stoppen. Het placebo is gelijk aan de prednisolontablet wat betreft geur, smaak, gewicht, uiterlijk etc, en bevat een inactieve stof.

De belasting voor patiënten bestaat uit een aantal factoren:
1. Tijdsinvestering: de gehele studie bestaat uit 10 visites, met een totale
tijdsinvestering van 11 uur. Een gedetailleerd van alle studiehandelingen en
vragenlijsten is uitgewerkt in tabel 1 van het protocol.
2. Bijwerkingen van prednisolon. Ondanks dat niet alle patienten bijwerkingen
zullen ervaren, dient de aard van de bijwerkingen van prednisolon niet
onderschat te worden. Alle bijwerkingen zijn genoemd in de SPC en in een
appendix van het Informed Consent Document.
3. Risico's vanwege protocol-procedures: deze risico's zijn beperkt tot de
bekende risico's behorende tot bloedafnames.

Risicobeperking wordt gerealiseerd d.m.v.:
- Uitgebreide in- en exclusiecriteria
- Implementeren van gepaste, proactieve veiligheidsmaatregelen (strict
monitoren van ontstaan en beloop van specifieke bijwerkingen door de arts).
- Toepassen van specifieke 'stopping rules', wat inhoudt dat patiënten
specifieke bijwerkingen lijken te ontwikkelen, uit de studie worden gehaald
waarna gepaste opvolging en eventuele behandeling volgt.
- Prednisolongebruik is 6 weken waarvan in de eerste week een dosering van
40mg gedurende 3 dagen en 30 mg gedurende 4 dagen.
- Jaarlijkse beoordeling van de veiligheid en progressie van het onderzoek door
de onafhankelijke Data Safety Monitoring Board

De afweging van risico en belasting enerzijds en voordelen anderzijds is
beschreven in sectie 13.2 'Synthesis' van de gestructureerde risicoanalyse van
het protocol.