Een fase II-onderzoek naar pembrolizumab (MK-3475) bij proefpersonen met blaaskanker

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek moet de proefpersoon aan de volgende voorwaarden voldoen:
1. Bereid en in staat zijn om schriftelijk geïnformeerde toestemming/instemming voor het onderzoek te geven. De proefpersoon kan ook toestemming geven voor, of instemmen met, toekomstig biomedisch onderzoek. De proefpersoon mag evenwel deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
2. *18 jaar oud zijn op de dag dat hij/zij het informatie- en toestemmingsformulier ondertekent.
3. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderde/inoperabele of metastatische urotheelkanker van het nierbekken, de ureter, blaas of urethra hebben. Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscelhistologieën zijn toegestaan. Proefpersonen met non-urotheelkanker van de urinewegen mogen niet deelnemen.
4. Geacht worden cisplatine-ongeschikt te zijn voor het krijgen van op cisplatine gebaseerde combinatietherapie, gebaseerd op het voldoen aan ten minste één van de volgende criteria:
a. ECOG-performance status van 2 (het aandeel van ECOG 2-proefpersonen zal worden beperkt tot ongeveer 50% van de totale populatie)
b. Creatinineklaring (berekend of gemeten) <60 ml/min maar >30 ml/min
Opmerking: Proefpersonen met een creatinineklaring (berekend of gemeten)<30 ml/min of onder behandeling met dialyse worden uitgesloten van het onderzoek.
c. CTCAE v.4, graad >2 audiometrisch gehoorverlies (25 dB bij twee opeenvolgende golfbereiken)
d. CTCAE v.4, graad >2 perifere neuropathie
e. NYHA-klasse III hartfalen (bijlage 12.6)
Opmerking: In het geval dat proefpersonen worden ingeschreven met het doel van het bepalen van het afsnijpunt voor biomarkers, voorafgaand aan de aanvang van het hoofdgedeelte van dit onderzoek, hoeven deze proefpersonen niet ongeschikt voor cisplatine te zijn en gelden de bovenstaande criteria niet. Dergelijke proefpersonen moeten echter blaaskanker hebben die refractair voor de beschikbare therapie is of waarvoor geen effectieve standaardtherapie bestaat.
5. Niet eerder behandeld met systemische chemotherapie voor gevorderde/inoperabele of metastatische urotheelkanker
a. Adjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie, na radicale cystectomie, met recidief >12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan
b. Neoadjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie, met recidief >12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan.
6. Weefsel hebben afgestaan voor biomarkeranalyse van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald (verplicht). Geschiktheid van het bioptmonster voor PD-L1-biomarkeranalyse moet door het centrale laboratorium worden bevestigd.
7. Op basis van RECIST 1.1 meetbare ziekte hebben, zoals bepaald door middel van centrale beoordeling. Tumorlaesies in een eerder bestraald gebied worden als meetbaar beschouwd als in dergelijke laesies progressie is aangetoond.
8. Een performancestatus van 0, 1 of 2 op de ECOG-performance schaal hebben, zoals gemeten binnen 10 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling.
9. Een toereikende orgaanfunctie laten zien, zoals gedefinieerd in tabel 1. Alle laboratoriumonderzoeken van de screening moeten binnen 10 dagen vóór het begin van de behandeling worden uitgevoerd.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of serum hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het krijgen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest op serum nodig.
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 methoden van anticonceptie te gebruiken of moeten chirurgisch steriel zijn of zich onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de loop van het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie (referentieparagraaf 5.7.2). Proefpersonen die zwanger kunnen worden, zijn personen die niet chirurgisch gesteriliseerd zijn of gedurende >1 jaar niet vrij zijn geweest van menstruatie.
Opmerking: Seksuele onthouding is aanvaardbaar als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptiemethode voor de proefpersoon is.
12. Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van een adequate methode van anticonceptie vanaf de eerste dosis onderzoekstherapie tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoekstherapie.
Opmerking: Seksuele onthouding is aanvaardbaar als dit de gevestigde en geprefereerde anticonceptiemethode voor de proefpersoon is.

De proefpersoon moet worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de proefpersoon:
1. Een ziekte heeft die geschikt is voor plaatselijke therapie met curatieve intentie.
2. Momenteel deelneemt aan een onderzoek en een onderzoeksbehandeling krijgt, of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een experimenteel middel en een onderzoeksbehandeling heeft gekregen of een experimenteel hulpmiddel heeft gebruikt binnen 4 weken vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksmedicatie.
3. Een eerder antikanker-monoklonaal antilichaam (mAb) heeft gehad voor directe antineoplastische behandeling binnen 4 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1, of niet is hersteld (d.w.z. van * graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder werden toegediend.
4. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie heeft gehad binnen 2 weken vóór onderzoeksdag 1, of niet is hersteld (d.w.z. van * graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
Opmerking: Proefpersonen met neuropathie of alopecia van * graad 2 zijn een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
Opmerking: Als de proefpersoon een zware operatie onderging, moet hij/zij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie alvorens te beginnen met de therapie.
5. Een bekende bijkomende maligniteit heeft die zich ontwikkelt of actieve behandeling nodig heeft. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een mogelijk curatieve therapie heeft ondergaan, of in situ baarmoederhalskanker. Een voorgeschiedenis van prostaatkanker die bij toeval werd vastgesteld na cystoprostatectomie voor blaaskanker is aanvaardbaar, mits aan de volgende criteria wordt voldaan: stadium T2N0M0 of lager; en Gleason-score *6, en niet-detecteerbaar PSA.
6. Bekende actieve metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis heeft. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder aanwijzingen voor door middel van beeldvorming vastgestelde progressie [bevestigd aan de hand van een CT-scan indien CT werd gebruikt bij eerdere beeldvorming, of bevestigd aan de hand van MRI indien MRI werd gebruikt bij eerdere beeldvorming] gedurende ten minste vier weken vóór de eerste dosis onderzoeksmedicatie, en een terugkeer naar baseline van eventuele neurologische symptomen), geen aanwijzingen hebben voor nieuwe of zich uitbreidende hersenmetastasen en geen steroïden gebruiken gedurende ten minste 7 dagen vóór de toediening van de onderzoeksmedicatie. Carcinomateuze meningitis valt niet onder deze uitzondering en wordt uitgesloten, ongeacht de klinische stabiliteit.
7. Een actieve auto-immuunziekte heeft waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig is geweest (d.w.z. met gebruik van ziekteverloopbeïnvloedende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Vervangingstherapie (bv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdenvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
8. Aangetoonde interstitiële longziekte of actieve niet-infectieuze pneumonitis heeft.
9. Een actieve infectie heeft die systemische behandeling vereist.
10. Een voorgeschiedenis heeft van of huidige aanwijzingen heeft voor een aandoening, therapie of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zouden kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de hele onderzoeksduur zouden kunnen belemmeren of waardoor, naar de mening van de behandelende onderzoeker, deelname niet in het belang van de proefpersoon zou zijn.
11. Bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde stoornissen heeft die het naleven van de onderzoeksvereisten zouden bemoeilijken.
12. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht een kind te krijgen of te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, vanaf het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksbehandeling.
13. Behandeld is met eerdere therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel dat is gericht op een andere co-inhibitoire T-cel-receptor (bv. CTLA-4, OX-40, CD137).
14. Een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv-1/2-antilichamen) heeft.
15. Bekende actieve hepatitis B (is bijvoorbeeld HBsAg-reactief) of hepatitis C (HCV-RNA [kwalitatief] wordt bijvoorbeeld gedetecteerd) heeft.
16. Behandeld is met een levend virusvaccin binnen 30 dagen vóór de geplande start van de onderzoeksbehandeling.
17. Onderzoeksmedewerker of medewerker van de sponsor is die rechtstreeks betrokken is bij dit onderzoek, of een naast familielid (bv. partner, ouder/wettelijk voogd, broer/zus of kind) heeft dat dat is, tenzij prospectieve goedkeuring is verleend door de commissie medische ethiek (Institutional Review Board * IRB) (voorzitter of aangewezene) waarbij voor een specifieke proefpersoon een uitzondering is toegestaan op dit criterium.