Fase I/II studie met galunisertib in combinatie met capecitabine in patienten met uitgebreid, chemotherapie resistent colorectaal carcinoom en een geactiveerde TGF-beta signatuur.

1. histologisch of cytologisch bewezen CRC;
2. progressieve ziekte of recidief na ten minste 1 lijn chemotherapie (maximum aantal lijnen behandeling is 1 in fase I en fase II van deze studie) met fluorpyrimidine bevattende regimen als monotherapie of in combinatie.
3. gedocumenteerde geactiveerde TGF-beta signatuur, vastgesteld met de gevalideerde assay van Agendia.
4. leeftijd * 18 jaar
5. In de mogelijkheid en het willen geven van informed consent.
6. WHO performance status van * 1;
7. LVEF * 55%;
8. In de mogelijkheid en bereid tot bloed afnames voor PK en PD analyses.
9. in de mogelijkheid en bereid tot tumorbiopten voor, tijdens en aan het eind van behandeling
10. levensverwachting van minstens 3 maanden voor adequate opvolging van toxiciteit- en anti tumor- activiteit.
11. evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 (meetbare ziekte voor fase II, evalueerbare ziekte is voldoende voor fase I)
12. minimaal acceptabele bloedwaarden
a. ANC of * 1.5 x 10^9 /L
b. trombocyten * 100 x 10^9 /L
c. leverfunctie met serum bilirubine * 1.5 x ULN, ALAT en ASAT * 3.0 x ULN, of ALAT en ASAT * 5 x ULN in patienten met levermetastasen
d. nierfunctie met serum kreatinine *1.5 x ULN
e. kreatinine klaring * 50 ml/min
13. negatieve zwangerschapstest (urine of serum) voor vrouwelijke patienten in vruchtbare periode.

1. elke behandeling met studie medicatie binnen 30 dagen voor start met de eerste dosis van studiemedicatie
2. Bekende of verwachte dihydropirimidine dehydrogenase tekort (Mutant voor DPD*2A genotype, 1236 GA genotype, 1679TG genotype en 2846A>T genotype);
3. symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen
4. symptomatische hersenmetastasen. Patienten die eerder behandelde of onbehandelde hersenmetastasen hebben die asymptomatisch zijn in de afwezigheid van corticosteroid behandeling mogen deelnemen. Hersenmetastasen moeten stabiel zijn op beeldvorming. Patienten mogen geen enzym-inducerende anti-epileptica of corticosteroiden gebruiken.
5. Hartaandoeningen in de voorgeschiedenis, inclusief myocardinfart binnen 6 maanden voor start van de studie, onstabiele angina pectoris, NYHA classificatie III/IV congestief hartfalen, of ongecontrolleerde hypertensie, grote cardiale afwijkingen, predispositie voor ontwikkelen van aneurysma, inclusief familiale belasting, Marfan syndroom, bicuspide aorta klep, of bewezen beschadiging aan de grote carciale vaten.
6. Verminderde gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte, waardoor de absorptie van orale galunisertib significant wordt verminderd (b.v. ulcerernde aandoeningen, ongecontrolleerde misselijkheid, braken, diarree)
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
8. Radio- of chemotherapie in de laatste 2 weken voorafgaand aan de eerste studie medicatie inname. Palliatieve radiotherapie ( 1x 8 Gy) is toegestaan.
9. patienten die een operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voor start met de studiemedicatie of die nog herstellende zijn van een eerdere operatie.
10. actieve infectie waarvoor systemische antibiotica noodzakkelijk zijn of ongecontrolleerde infectieziekten.
11. patienten bekend met hepatitis B of C of HIV1/HIV2
12. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische codities of afwijkende laboratorium waarden die het risico van meedoen in deze studie verhogen of interfereren met de interpretatie van de studie resultaten, naar mening van de onderzoeker, maken patient niet geschikt voor deze studie
13. Bekende hypersensitiviteit voor de studie medicatie of hulpstoffen.
14. Voor vruchtbare vrouwen: toestemmen met abstinentie of gebruik van contraceptieve methoden met een faalkans van <1% per jaar tijdens de behandel periode en minsten 90 dagen na inname van de laatste dosis galunisertib en/of capecitabine.
15. Voor mannen: instemmen met abstinentie of gebruik van contraceptieve methoden, toestemmen met het niet doneren van sperma.