Een fase III, open-label, multicentrum, gerandomiseerde studie van atezolizumab (anti-PDL1 antilichaam) versus observatie als adjuvante therapie in patienten met PDL1-geselecteerde, hoog risico, spier geinvaseerde urtheel carcinoom, na chirurgische verwijdering.

Atezolizumab is een humaan immunoglobuline (Ig) G1 monoklonaal antilichaam
bestaande uit twee zware ketens (448 aminozuren) en twee lichte ketens (214
aminozuren) en geproduceerd in Chinese hamster ovarium cellen. Atezolizumab
werd ontworpen om Fc-effectorfunctie te elimineren via een enkele
aminozuursubstitutie (asparagine tot alanine) op positie 298 van de zware
keten, waardoor een niet-geglycolyseerd antilichaam ontstaat met minimale
binding aan Fc-receptoren en voorkomt Fc-effectorfunctie bij verwachten
concentraties bij mensen. Atezolizumab richt zich op menselijke PD-L1 en remt
de interactie met receptoren, PD-1 en B7.1 (CD80, B7-1). Beide interacties
geven remmende signalen aan T-cellen.

Effectiviteits Doelstellingen
Het primaire effectiviteits doel van deze studie is als volgt:
• Om de effectiviteit van aanvullende atezolizumab behandeling bij patiënten
met PD-L1-geselecteerde spier-invasieve urotheel carcinoom te evalueren, zoals
gemeten door ziektevrije overleving (DFS)
De secundaire effectiviteitsdoelen van deze studie zijn de volgende:
• Om de effectiviteit van adjuvante atezolizumab behandeling te evalueren,
zoals gemeten door de totale overleving (OS)
• Om de effectiviteit van aanvullende atezolizumab behandeling te evalueren,
zoals gemeten door ziektespecifieke overleving (DSS)
• Om de effectiviteit van adjuvante atezolizumab behandeling te evalueren,
zoals gemeten door verre metastase vrije overleving (DMFS)

Voor overige doelen van het onderzoek, zie paragraaf 2. van het protocol.

Studie WO29636 is een wereldwijde Fase III, open-label, gerandomiseerde,
gecontroleerde studie ontworpen om de werkzaamheid en veiligheid van adjuvante
behandeling te evalueren met atezolizumab in vergelijking met observatie bij
patiënten met PD-L1-geselecteerd urotheel carcinoom die een hoog risico op
recidief hebben na cystectomie.

Patiënten die eerder neoadjuvante chemotherapie hebben ontvangen, komen in
aanmerking, maar moeten eenm tumor stadiering van ypT2-4a of YPN + hebben op
pathologisch onderzoek van een cystectomy sample. Patiënten die geen
voorafgaande neoadjuvante chemotherapie hebben ontvangen, mogen niet in
aanmerking komen voor een behandeling met op cisplatine gebaseerde adjuvante
chemotherapie en hebben een tumor stadiering van pT3-4a of pN +.
Cystectomie tumor samples van patiënten die voldoen aan criteria zullen worden
geëvalueerd voor PD-L1 expressie door IHC.

Patiënten zullen worden gerandomiseerd op een van de volgende armen in een 1: 1
ratio:
• Arm A (experimentele arm): atezolizumab 1200 mg q3w
• Arm B (controle arm): Observation

Voor meer informatie, zie pagina 24 en 25 in het protocol.

De dosis van atezolizumab in deze studie is 1200 mg (of gemiddeld op lichaamsgewicht gebaseerde dosis van 15 mg / kg) door IV infusie elke 3 weken (21 [± 3] dagen) gedurende 16 cycli of 1 jaar (wat het eerst voorkomt).

De proefpersoon kan bijwerkingen krijgen van de geneesmiddelen of procedures
die bij dit onderzoek worden gebruikt. Bijwerkingen kunnen variëren van licht
tot zeer ernstig en kunnen variëren van persoon tot persoon. In sommige
gevallen kunnen bijwerkingen ernstig zijn, lang aanhouden of nooit meer
verdwijnen. Er bestaat ook een zeer gering risico op overlijden.

BIJWERKINGEN IN VERBAND MET ATEZOLIZUMAB-BEHANDELING

De proefpersoon kan last krijgen van de hieronder beschreven bijwerkingen. Het
is ook mogelijk dat bijwerkingen optreden die op dit moment nog niet bekend
zijn. Zoals voor elk experimenteel geneesmiddel geldt, kunnen er
bijatezolizumab onbekende en mogelijk ernstige of levensbedreigende
bijwerkingen optreden.
Van de volgende bijwerkingen wordt aangenomen dat ze verband houden met
atezolizumab:
• Ontsteking van de schildklier en de bijnieren
(hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie, of bijnierinsufficiëntie)
• Hepatitis (ontsteking van de lever)
• Pneumonitis (ontsteking van de longen)
• Huidreacties (huiduitslag, jeuk, droge huid, roodheid en veranderingen in
huidpigmentatie)
• Griepachtige ziekte (symptomen omvatten koorts, vermoeidheid, asthenie
[gebrek aan energie], koude rillingen, myalgie [spierpijn], artralgie
[gewrichtspijn] en hoofdpijn).
• Reacties in verband met infusie (de bijwerkingen treden tijdens infusie of
binnen 1 dag na infusie op en omvatten koorts, koude rillingen, kortademigheid
en blozen).
• Colitis (ontsteking van de dikke darm); symptomen kunnen zijn diarree, bloed
in de ontlasting, en buikpijn.
• Meningitis (ontsteking van het membraan rond het ruggenmerg en de hersenen);
symptomen kunnen zijn nekstijfheid, hoofdpijn, koorts, rillingen, braken en
gevoeligheid van de ogen voor licht).
• Neuropathie (zenuwbeschadiging); symptomen kunnen zijn spierzwakte en
gevoelloosheid en tintelingen in handen en voeten.

De bijwerkingen die zijn waargenomen wanneeratezolizumab als enige middel werd
toegediend, zijn beschreven in het protocol als ook de risico's van overige
studie procedures.