Onderzoek naar de endogene oxalaatproductie en het glyoxylaat/oxalaat-metabolisme bij gezonde vrijwilligers en patiënten met primaire hyperoxalurie

Primaire hyperoxalurie is een zeldzame autosomaal recessief overervende
aandoening in het glyoxylzuur metabolisme, gekenmerkt door een excessieve
endogene productie van oxaalzuur, wat leidt tot de ontwikkeling van
urolithiasis, nefrocalcinose en uiteindelijk (terminaal) nierfalen. Een
verminderde oxaalzuurklaring ten gevolge van dit nierfunctieverlies, kan
vervolgens weer leiden tot systemische oxalose, een levensbedreigende
aandoening waarbij er stapeling optreedt van calciumoxalaatkristallen in
verschillende weefsels (o.a. de botten, het hart, het beenmerg en de huid).
Levertransplantatie is tot op heden de enige curatieve optie. Dit is
echter een behandelingsmodaliteit die, naast de schaarste aan donoren, nog
steeds gepaard gaat met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Dit onderstreept
de noodzaak tot minder invasieve behandelmethoden. Recent zijn twee
veelbelovende geneesmiddelen ontwikkeld, gebaseerd op RNA interferentie. De
medicijnen zijn gericht op de uitschakeling van het enzym glycolaat oxidase
(GO) of lactaat dehydrogenase (LDH), sleutel enzymen betrokken in de productie
van oxaalzuur. In eerdere onderzoeken is RNA interferentie reeds succesvol
toegepast, met slechts geringe bijwerkingen.
In de praktijk, wordt voor klinische studies m.b.t. PH de urine
oxaalzuur excretie gebruikt als de belangrijkste uitkomstmaat. Er is echter
sprake van een grote diurnale variabiliteit, daarnaast treedt er na behandeling
langdurig nog een shift plaats van oxaalzuur dat in weefsels is neergeslagen
naar het plasma, waardoor er onveranderd hoge waarden van oxaalzuur aanwezig
zijn en secundair ook sprake is van een hoge oxaalzuur excretie in de urine.
Tot slot is de nierfunctie vaak verminderd en dit tezamen maakt de urine
uitscheiding van oxaalzuur een slechte uitkomstmaat voor de evaluatie van
therapie effectiviteit. Ons doel is om met dit onderzoek een accuratere
uitkomstmaat te ontwikkelen. Deze ontwikkeling van een betere parameter is
noodzakelijk voor naderende fase 3 studies. Tot slot zijn er, ondanks de
klinische relevantie, tot op heden nog steeds enkele hiaten in onze kennis van
de onderliggende metabole processen die een rol spelen in de
oxaalzuurproductie. Met dit onderzoek trachten wij enkele essentiële vragen te
beantwoorden, om daarmee een rol te kunnen spelen in de ontwikkeling en
verbetering van (nieuwe) behandelingsmogelijkheden voor PH type 1 en 2.

Primair: Kwantificering van oxalaat en glycine productie, in zowel gezonde
proefpersonen als PH patiënten, om referentiewaarden voor klinische studies te
verkrijgen.

Secundair: Meer inzicht verkrijgen in het glyoxylaat/oxaalzuur metabolisme, en
in het bijzonder de bijdrage van hydroxyproline, glycine en glycolzuur aan de
endogene oxaalzuur productie.

Experimenteel onderzoek

(continuous primed) infusie met stabiele isotopen, identiek voor beide onderzoeksgroepen: - Dag 1: [U-13C]natrium-oxaalzuur, [1-13C] Glycolzuur en [D5]Glycine

Proefpersonen worden gevraagd om gedurende 1 dag naar het AMC te komen voor een
dagopname op de onderzoeksafdeling (duur: 10 uur). Er worden tijdens het bezoek
twee infusen ingebracht, waarvan 1 gebruikt zal worden voor de toediening van
stabiele isotopen en de andere voor bloedafnames. Voorafgaand dient de
proefpersoon gedurende 3 dagen voedingsmiddelen met een hoog gehalte aan
oxaalzuur te vermijden (o.a. rabarber en spinazie) en dient de proefpersoon 12
uur voorafgaand aan de metingen nuchter te zijn.
Een stabiele isotoop is een natuurlijk voorkomend atoom, waarvan de kernen
hetzelfde aantal protonen bevat, maar een verschillend aantal neutronen. Dit
verandert de massa van het atoom, zonder de chemische aard te veranderen. In
tegenstelling tot radioactieve isotopen is er geen spontane afbraak van
stabiele isotopen. Er zijn geen gerapporteerde risico*s toegeschreven aan het
experimentele gebruik van stabiele isotopen bij de mens.