Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3 onderzoek van LY2951742 (galcanezumab) met een lange termijn open-label extensie bij patiënten met chronische clusterhoofdpijn

1. Mannelijke en vrouwelijke poliklinische patiënten van 18 tot en met 65 jaar oud vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
2. Bij bezoek 1 moeten de patiënten een voorgeschiedenis van chronische clusterhoofdpijn hebben, die wordt onderscheiden van episodische clusterhoofdpijn zoals gedefinieerd door IHS ICHD-3 bèta (ICHD-3 2013).
3. Niet te delen met mogelijke patiënten: Tijdens SP II een baseline aanvalsfrequentie van clusterhoofdpijn (op basis van ePRO leveranciersverslag over geschiktheid) hebben van:
[3a] minimaal 8 aanvallen van clusterhoofdpijn;
[3b] maximaal 8 aanvallen van clusterhoofdpijn per dag.
NB: Een patiënt met 2 of meer opeenvolgende dagen zonder aanval tijdens de baseline-beoordeling wordt uitgesloten. Indien een patient niet in aanmerking komt vanwege het voorkomen van >8 clusterhoofdpijnaanvallen per dag, kan de patiënt in aanmerking komen voor re-screening.
4. Voor patiënten die een preventieve behandeling voor clusterhoofdpijn volgen: moeten een stabiel behandelschema volgen (met een stabiele dosis gedurende ten minste 2 maanden vóór het begin van SP II), dat kan bestaan uit verapamil (maximale dagdosering: 480 mg), lithium, melatonine, valproaat, gabapentine en topiramaat. Gebruik van andere preventieve behandelingen voor clusterhoofdpijn is niet toegestaan.
5. Er wordt naar de mening van de onderzoeker geen spontane remissie tijdens de behandelfase verwacht op basis van de voorgeschiedenis van de patiënt betreffende de periodiciteit.
6. Bij bezoek 1 aanvallen van clusterhoofdpijn kunnen onderscheiden van andere soorten hoofdpijn (d.w.z. spanningshoofdpijn, migraine).
7. Onderzoeker is van mening dat de patiënt betrouwbaar is wat betreft het volgen van alle onderzoeksprocedures, zich houden aan alle bezoeken van het onderzoek en aan de eisen van het onderzoek.
8. Vrouwen die een kind kunnen krijgen mogen deelnemen aan het onderzoek.
a. Vrouwen die een kind kunnen krijgen moeten een negatief resultaat voor een zwangerschapstest hebben (op basis van een serum zwangerschapstest) ten tijde van de inschrijving en moeten ermee instemmen een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
b. Mannelijke patiënten stemmen ermee in een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
c. Vrouwen die geen kind kunnen krijgen zijn vrouwen die onvruchtbaar zijn door chirurgische sterilisatie (ten minste 6 weken na chirurgische bilaterale oöforectomie met of zonder hysterectomie of ten minste 6 weken na tubaligatie) bevestigd door anamnese, of menopauze.
9. Hebben geen van de volgende uitgesloten geneesmiddelen of andere behandelingen voor clusterhoofdpijn genomen binnen het genoemde tijdsbestek:
a. gebruik binnen 14 dagen vóór SP II van een van de volgende middelen: dihydro-ergotamine of ergotderivaten; gabapentine; lithium; melatonine; methergine; topiramaat; valproaat; verapamil, opiaten;
b. gebruik binnen 30 dagen vóór SP II van een van de volgende middelen: systemische of geïnjecteerde corticosteroïden; blokkade van de nervus occipitalis; blokkade van een andere craniale of extracraniale zenuw; neurostimulatiebehandeling.
NB: Patiënten mogen de volgende middelen gebruiken als acute/couperende behandeling voor hun aanvallen van clusterhoofdpijn: high-flow zuurstof; orale triptanen, subcutane injectie van sumatriptan; neusspray met sumatriptan; neusspray met zolmitriptan; paracetamol en NSAID's.
10. Gedurende het onderzoek (geïnformeerde toestemming tot en met bezoek 24) ermee instemmen geen verslavende middelen (conform de federale richtlijnen van de Verenigde Staten) te gebruiken, zoals onder andere cannabinoïden, cannabis, psilocybine (paddenstoelen), lsd en 2-bromo-lsd.
11. Ermee instemmen geen persoonlijke medische gegevens betreffende het onderzoek of informatie over het onderzoek te posten op websites of sociale media (bijvoorbeeld Facebook, Twitter, LinkedIn, Google+, enz.) tot het hele onderzoek is voltooid.
12. Hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
De geplande patiëntenpopulatie bestaat uit volwassen poliklinische patiënten (18 tot en met 65 jaar oud) die voldoen aan de diagnostische criteria voor chronische clusterhoofdpijn van de IHS ICHD-3-bèta (International Headache Society*s International Classification of Headache Disorders, Third Edition, bètaversie). Zie pagina 30 van het klinisch protocol voor de diagnostische criteria voor clusterhoofdpijn van ICHD-3-bèta.

13. Momenteel zijn ingeschreven in, of binnen de laatste 30 dagen voor bezoek 1 zijn gestopt met, een klinisch onderzoek van een onderzoeksmiddel of -hulpmiddel, of gelijktijdig zijn ingeschreven in een ander soort medisch onderzoek dat wetenschappelijk of medisch niet compatibel met dit onderzoek wordt geacht.
14. Huidig gebruik van of eerdere blootstelling aan een CGRP-antistof (met inbegrip van LY2951742), een antistof tegen de CGRP-receptor, of een antistof voor de zenuwgroeifactor (nerve growth factor; NGF), met inbegrip van deelname in het verleden aan een klinisch onderzoek naar CGRP, de CGRP-receptor of NGF-antistoffen.
15. Patiënten die andere therapeutische antistoffen nemen of deze naar verwachting zullen gaan nemen tijdens het onderzoek (bijvoorbeeld adalimumab, infliximab, trastuzumab, bevacizumab, enz.). Eerder gebruik van andere therapeutische antistoffen is toegestaan als er een adequate uitwasperiode heeft plaatsgevonden (*5 halfwaardetijden) vóór SPII.
16. De volgende aan hoofdpijn of pijn gerelateerde aandoeningen sluiten de patiënt uit van deelname:
a. Huidige diagnose van hoofdpijn door medicatiemisbruik (Medication Overuse Headache; MOH) zoals gedefinieerd door ICHD-3 bèta binnen 3 maanden vóór bezoek 3. NB: dagelijks gebruik van triptanen voor dagelijkse aanvallen van clusterhoofdpijn is toegestaan op voorwaarde dat het niet leidt tot MOH van een ander type.
b. Ooit migrainevarianten hebben gehad die ischemie zou kunnen inhouden of daarmee worden verward; specifiek hemiplegische (sporadisch of familiaal) migraine, oftalmoplegische migraine en basilaire migraine gedefinieerd door ICHD-3 bèta.
c. Nemen indomethacine en/of hebben vermoedelijk een andere, afzonderlijke trigeminale autonome cefalalgie, zoals hemicrania continua, paroxismale hemicranie of kortdurende unilaterale neuralgiforme hoofdpijnaanvallen (SUNCT of SUNA).
d. Hebben een ander belangrijk pijnprobleem dat de onderzoeksbeoordelingen zou kunnen verstoren, naar de mening van de onderzoeker.
17. Patiënten bij wie botulinetoxine type A of B is toegediend in het hoofd- of halsgebied binnen 4 maanden voor SPII, voor de behandeling van clusterhoofdpijn of andere stoornissen, of voor cosmetisch gebruik.
18. (Ooit) diepe hersenstimulatie hebben gehad.
19. Tekenen van een belangrijke actieve of onstabiele psychiatrische ziekte op basis van de anamnese, zoals bipolaire stoornis, schizofrenie, persoonlijkheidsstoornissen of andere ernstige stemmings- of angststoornissen.
NB: patiënten met een depressieve stoornis of gegeneraliseerde angststoornis, wiens ziektetoestand stabiel wordt geacht en naar verwachting stabiel zal blijven tijdens het onderzoek, naar de mening van de onderzoeker, kunnen worden overwogen voor inschrijving, als ze geen uitgesloten geneesmiddel(en) gebruiken.
20. Lopen volgens de onderzoeker een aanzienlijk risico op zelfdoding.
21. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
22. De volgende aan het hart- en vaatstelsel gerelateerde aandoeningen sluiten de patiënt uit van deelname:
a. Vóór bezoek 3 (randomisatie) ECG's hebben die acute afwijkingen vertonen van:
i. tekenen van een vertraagde ventriculaire repolarisatie met inbegrip van onder andere een gecorrigeerde QT (volgens de Bazett-formule (QTcB)) >470 msec voor vrouwen en >450 voor mannen, en/of
ii. tekenen van atrioventriculaire (AV) depolarisatie van PR >220, of geleidingsvertraging van QRS >120 en/of
iii. tekenen van ischemie of een van de kwalitatieve bevindingen die wijzen op ST- of J-punt-elevatie, met uitzondering van die bevindingen die stroken met vroege repolarisatie (niet-ischemisch).
b. Voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI), onstabiele angina (unstable angina; UA), percutane coronaire interventie, bypassgraft van de kransslagader of diepe veneuze trombose/longembolie binnen 6 maanden voor de screening, of een cardiovasculaire operatie of percutane coronaire angioplastiek hebben gepland.
c. Ooit vasospastische angina of beroerte hebben gehad, of recente voorgeschiedenis (6 maanden) van bezoek aan de spoedeisende hulp voor pijn op de borst waarbij een ischemisch of cardiaal voorval niet werd uitgesloten.
d. Klinische tekenen van perifere vasculaire aandoening (bijv. ziekte van Buerger) of diagnose van Raynaud-fenomeen.
e. Voorgeschiedenis van intracraniaal aneurysma of aneurysma van de a. carotis, intracraniale bloeding, of beroerte.
f. Ongecontroleerde hoge bloeddruk, gekenmerkt door een systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg bij 2 of meer bloeddrukmetingen vóór bezoek 3.
23. De volgende aandoeningen sluiten de patiënt uit van deelname:
a. Ooit epileptische aanvallen hebben gehad (met uitzondering van febriele epileptische aanvallen in de jeugd).
b. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een andere medische ziekte hebben, met inbegrip van onder andere een cardiovasculaire, hepatische, respiratoire, hematologische, endocriene, psychiatrische of neurologische ziekte, of een klinisch significante afwijking in een laboratoriumresultaat, die naar het oordeel van de onderzoeker, wijst op een medisch probleem dat deelname aan het onderzoek zou beletten.
c. Vóór bezoek 3 kunnen patiënten met een verhoging van *2X de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) voor alanineaminotransferase (ALAT), of *1,5x de ULN voor totale bilirubine (TBL) of alkalische fosfatase (AF) opnieuw onderzocht worden. De resultaten moeten besproken worden met Lilly Medical en beoordeeld worden als niet klinisch significant voordat de patiënt ingesloten wordt.
d. Patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniale tumoren of aanzienlijk hoofdtrauma moeten besproken worden met Lilly Medical om te beoordelen dat er geen medisch probleem bestaat dat deelname aan de studie zou uitsluiten, voordat de patiënt geïncludeerd wordt.
24. De volgende geneesmiddel- of alcoholgerelateerde aandoeningen sluiten de patiënt uit van deelname:
a. Patiënten die er niet mee instemmen geen alcohol te gebruiken tijdens SP II en SP III van het onderzoek. Patiënten worden echter aangemoedigd om tijdens het hele onderzoek geen alcohol te gebruiken.
b. Voorgeschiedenis van misbruik/afhankelijkheid van drugs, alcohol, opiaten of barbituraten binnen 1 jaar vóór SP II (bovenmatig of routinematig gebruik naar het oordeel van de onderzoeker) of momenteel drugs gebruiken (met inbegrip van onder andere opiaten, barbituraten en cannabis), of voorgeschreven of vrij verkrijgbare medicijnen zodanig gebruiken dat dit volgens de onderzoeker wijst op misbruik/afhankelijkheid. Dit exclusiecriterium is niet van toepassing op tabak en cafeïne.
c. Voorgeschiedenis van gebruik van psilocybine (paddenstoelen), lsd of 2-bromo-lsd binnen 2 maanden vóór SP II.
d. Een positieve drugstest op urine hebben voor verslavende middelen vóór randomisatie. NB: De test mag eenmaal worden herhaald als het resultaat van de drugstest positief is voor een voorgeschreven middel of als er, naar het oordeel van de onderzoeker, een aanvaardbare verklaring is voor het positieve resultaat. De resultaten van de herhaalde test moeten negatief zijn vóór bezoek 3. Als een patiënt niet in aanmerking komt vanwege een positieve drugstest op urine, kan de patiënt in aanmerking komen voor re-screening.
25. Minder dan 5 van 7 dagen van het dagelijks ePRO-dagboek hebben ingevuld tijdens de baseline beoordeling (gedefinieerd in Statistische methoden, Rubriek 12), als bewijs van gebrek aan naleving.
26. Werknemers van Lilly of personeel van het onderzoekscentrum die rechtstreeks verbonden zijn met dit onderzoek en hun directe familie. Directe familie wordt gedefinieerd als een echtgeno(o)t(e), ouder, kind, broer of zus, hetzij biologisch hetzij wettig geadopteerd.
27. Bekende overgevoeligheid voor meerdere geneesmiddelen, monoklonale antistoffen of andere therapeutische eiwitten, of voor LY2951742 of een van de niet-werkzame bestanddelen.
28. Patiënten met BMI (body mass index) *40 kg/m2.