Een fase 1 gevolgd door gerandomiseerd fase 2 onderzoek naar 2 kuren combinatie therapie met carboplatin-olaparib gevolgd door olaparib monotherapy vergeleken met capecitabine in BRCA1 of -2 gemuteerde HER negatieve borstkanker (REVIVAL)

Preklinische studies lieten zien dat een combinatie van platinum en olaparib op
zijn minst additieve en mogelijk synergistisch werkt in modellen voor BRCA1 of
-2 gemuteerde borstkanker. Ook in de tot nu toe uitgevoerde klinische trials
met inductie carboplatin in populaties die verrijkt zijn met BRCA1 en/of -2
mutatiedragers. Ondanks deze resultaten is er geen sluitend bewijs dat
carboplatin-olaparib combinatietherapie superieur is ten opzichte van standaard
behandeling voor patienten met een BRCA1 of -2 mutatie. Deze studie moet die
lacune vullen.

Deel 1 is een dosisescalatie studie waarbij gezocht wordt naar de maximaal
getoleerde dosis en de daarvan afgeleide fase II dosis.

Deel 1: Het bepalen van de fase 2 dosis die in deel 2 van de studie gebruikt
wordt.

Deel 1: klassieke 3+3 dosis escalatie studie. 3 Patienten beginnen met
carboplatin AUC3 gecombineerd met 25mg tweemaal daags olaparib. Op geleide van
toxiciteit en veiligheid wordt geescaleerd naar carboplatin AUC4, en vervolgens
50 mg, 75 mg, 100mg olaparib twee maal daags continu totdat de maximaal
getolereerde dosis bereikt is. De fase 2 dosering voor deel 2 wordt dan de
dosis onder de maximaal getolereerde dosis.

Het schema is twee 3-wekelijkse kuren carboplatin-olaparib combinatie therapie,
volgens het beschreven escalatieschema, gevolgd door tweemaal daags olaparib
monotherapie 300 mg tot toxiciteit of ziekteprogressie. Op dag 0 en 1 worden
patienten opgenomen in het ziekenhuis voor farmacokinetiek. Hierna vinden
controles wekelijks plaats tot kuur 5. Vanaf kuur 5 tot het eind van de
behandeling mogen de controles 3-wekelijks plaatsvinden. Het laatste
vervolgmoment is 30 dagen na het eind van de behandeling.

Deel 1: 2 cycli carboplatin-olaparib gevolgd door olaparib monotherapie tot toxiciteit of ziekteprogressie optreedt. De startdosis van therapie is carboplatin AUC3 en 25 mg olaparib 2x daags. Het escalatieschema is als volgt (genoteerd als carboplatin, olaparib) AUC4, 25 mg 2x daags; AUC4, 50 mg 2x daags; AUC4, 75 mg 2x daags; AUC4, 100 mg 2x daags. Op dag 0 en 1 van kuur 1 wordt bloed afgenomen voor kinetiek op de tijdstippen: Dag 0: predose, 0.5,1, 2, 4, 6, 8, 10, 12 Dag 1: predose, 0.5, 1, 2, 2.25, 2.5, 3, 4,6,8,10,12,14 Dag 2: 24 uur na predose dag 1 Dag 3: 48 uur na predose dag 1 Dag 8: 1 sample voor PD Op dag 0 en 1 krijgen patienten 1 dosis olaparib, de rest van de behandeldagen 2x daags een dosis olaparib. Op dag 1 van kuur 1 en 2 krijgen patienten intraveneus carboplatin toegediend. Na kuur 1 en 2 combinatietherapie volgt olaparib monotherapie. Wekelijkse controles voor kuur 1 tot 4. Vanaf kuur 5 mogen de controles 3-wekelijks uitgevoerd worden.

De mogelijke nadelen van de bloedafname door middel van een venapunctie zijn
verwaarloosbaar klein. Patienten kunnen een gevoelig plekje krijgen op de
plaats van de venapunctie en er kan een hematoom ontstaan. De mogelijke nadelen
van het afnemen van een tumorbiopt zijn eveneens relatief klein. Patienten
kunnen een licht prikkelend gevoel ervaren tijdens het inspuiten van lokale
verdoving. Daarnaast kan lichte pijn worden ervaren als de naald het weefsel
raakt en kan na het nemen van het biopt de plek van afname pijnlijk aanvoelen
en gevoelig zijn gedurende een aantal dagen. Bij een biopsie uit het
longweefsel bestaat er een zeer geringe kans op een klaplong.

Olaparib is geen geregistreerd geneesmiddel. De meest voorkomende toxiciteiten
zijn graad 1/2 hematologische toxiciteiten, misselijkheid en braken, diarree,
dyspepsie, vermoeidheid en duizeligheid.

Carboplatin is geen geregistreerd middel voor de indicatie gemetastaseerde
borstkanker, maar wordt wel gebruikt in therapieschema's voor andere tumoren,
waaronder ovariumcarcinoom. Beenmergsuppressie (leukocytopenie,
thrombocytopenie en anemie). Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn
misselijkheid en braken, asthenie en subklinische lever- en
nierfunctiestoornissen en verstoorde electrolietenbalans.


In deel 1 is de belasting hoger dan de standaardbehandeling, door de opname
voor het afnemen van bloed voor farmacokinetiek. Daarnaast zijn de controles
frequenter (wekelijks). De hoeveelheid bloed is laag.