Een prospectieve, open-label, actief gecontroleerde studie ter evaluatie van de farmacokinetiek, farmacodynamiek, veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban voor tromboprofylaxe bij pediatrische proefpersonen van 2 tot 8 jaar na de Fontan-procedure

Rivaroxaban (JNJ-39039039; BAY 59-7939) is een oraal anticoagulans. Het
werkingsmechanisme van rivaroxaban bestaat erin om factor Xa (FXa), die een
centrale rol speelt in de bloedstollingscascade door trombinevorming te
mediëren, selectief en rechtstreeks te remmen.
Rivaroxaban wordt verkocht onder de handelsnaam XARELTO® en werd wereldwijd
goedgekeurd voor de behandeling van verschillende trombosegemedieerde
aandoeningen.

Trombose blijft een ernstige complicatie voor patiënten met een enkelkamerhart
na een Fontan-operatie. De werkelijke frequentie van trombotische voorvallen is
echter niet goed gekend. Verschillende studies hebben berekend dat de
prevalentie van trombotische voorvallen na een Fontan-operatie schommelt tussen
17% en 33%, met een gemelde mortaliteit van 25% door een trombo-embolie na de
Fontan-operatie. Het risico op trombotische complicaties ligt hoger binnen de 6
maanden na de Fontan-operatie en daalt tijdens de eerste 2,5 jaar daarna, maar
verdwijnt niet.

Ondanks voortdurende verbeteringen in de medische behandeling van pediatrische
patiënten met CHD blijft het risico op trombotische voorvallen een ernstige
complicatie voor pediatrische patiënten na een Fontan-operatie.
Het National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) heeft in 2012 een
werkgroep bijeengeroepen om de problemen in verband met trombose bij kinderen
met CHD te onderzoeken. Het rapport van de werkgroep bepaalde dat patiënten met
een enkelkamerhart prioritair waren en vestigde er bovendien de aandacht op dat
studies naar tromboprofylaxe bij deze patiëntenpopulatie zowel voor als na een
Fontan-operatie een topprioriteit op het vlak van research waren. Daarom is er
een belangrijke onbeantwoorde medische behoefte aan bijkomende therapieën met
goed gecontroleerde studies op basis waarvan behandelingsbeslissingen voor
tromboprofylaxe bij kinderen na een Fontan-operatie moeten worden genomen.
Er is tot op heden slechts 1 prospectieve studie naar anticoagulatieprofylaxe
uitgevoerd bij patiënten die een Fontan-operatie hebben ondergaan, waaraan 111
pediatrische proefpersonen hebben deelgenomen die gedurende 2 jaar
gerandomiseerd waren naar een behandeling met ASA of heparine/warfarine. De
studie heeft het beoogde doel van 242 gerekruteerde proefpersonen niet bereikt.
Trombotische voorvallen (veneuze en arteriële) waren de primaire eindpunten in
de studie. Uit de resultaten bleek dat de incidentie van VTE in de eerste 6
maanden een piek bereikte. Er was ook geen significant verschil in de
percentages voorvallen tussen de behandelingsgroepen met trombose die optrad
bij 21% van de met ASA behandelde proefpersonen en 24% van de met warfarine
behandelde proefpersonen. Uit de studie bleek geen verschil in risico op
trombose tussen de proefpersonen die gerandomiseerd waren naar warfarine bij
het studie-eindpunt na 2 jaar. Alle trombotische voorvallen in de studie waren
veneus (en dus niet arterieel). Hoewel er geen verschil was tussen warfarine en
ASA, ondersteunt het percentage voorvallen de beslissing om een
vergelijkingsmiddel op te nemen waarvoor er een waargenomen tegengewicht is.
Tot op heden bestaat er geen consensus in de literatuur of de klinische
standaardpraktijk wat betreft de optimale soort of duur van een
antitrombotische therapie voor tromboprofylaxe na een Fontan-operatie. Veel
gegevens voor aanbevelingen bij pediatrische patiënten worden trouwens ook nog
altijd geëxtrapoleerd uit gegevens van volwassenen. De huidige richtlijnen
bevelen het gebruik van ASA of ongefractioneerde heparine gevolgd door een
vitamine K-antagonist (VKA) aan voor tromboprofylaxe bij pediatrische
proefpersonen na een Fontan-operatie. Het doel van deze studie is informatie
verstrekken over de veiligheid en werkzaamheid van het gebruik van rivaroxaban,
een orale anticoagulans, vergeleken met ASA, een bloedplaatjesaggregatieremmer,
bij deze populatie.

Dit is een prospectieve, open-label, actief gecontroleerde, multicentrische
studie ter evaluatie van het FK- en FK-/FD-profiel, de veiligheid en
werkzaamheid van rivaroxaban voor tromboprofylaxe bij pediatrische
proefpersonen van 2 tot 8 jaar met een enkelkamerhart die de Fontan-procedure
hebben afgerond binnen de 4 maanden voorafgaand aan de opname.
Deze studie bestaat uit 2 delen:
* Deel A: Dit is het 12 maanden durende, niet-gerandomiseerde, open-label
gedeelte van de studie, met een 12 dagen durende aanvankelijke FK-, FD- en
veiligheidsbeoordelingsperiode. Een interne gegevensbeoordelingscommissie (Data
Review Committee - DRC) zal tegen dag 12 de FK van rivaroxaban met enkel- en
meervoudige doses, FD, en de aanvankelijke veiligheids- en
verdraagbaarheidsgegevens die beschikbaar zijn van elke proefpersoon
beoordelen, voordat de proefpersoon de studie verderzet om de geplande 12
maanden met een open-label behandeling met rivaroxaban van deel A af te ronden.
Proefpersonen in deel A zullen niet deelnemen in deel B.
De randomisatie in deel B van deze studie zal aanvangen zodra de gecumuleerde
gegevens van de aanvankelijke FK-, FD- en veiligheidsbeoordelingsperiode in
deel A als aanvaardbaar worden beschouwd door de onafhankelijke
veiligheidscommissie (Independent Data Monitoring Committee - IDMC).
* Deel B: Dit is het gerandomiseerde, open-label, actief gecontroleerde
gedeelte van de studie dat de veiligheid en werkzaamheid van rivaroxaban in
vergelijking met ASA zal beoordelen voor tromboprofylaxe gedurende 12 maanden.
Van de proefpersonen die gerandomiseerd zijn naar rivaroxaban zullen ook de FK
en FD beoordeeld worden.

Proefpersonen die deelnemen in deel A
Deel A van de studie zal bestaan uit een maximaal 21 dagen durende
screeningsperiode, een 12 dagen durende aanvankelijke FK-, FD- en
veiligheidsbeoordelingsperiode, een 12 maanden durende open-label
behandelingsperiode en contact voor follow-up na 30 dagen (telefonisch
contact). Ongeveer 10 pediatrische proefpersonen zullen in deel A worden
opgenomen.
De geïnformeerde toestemming van de ouders/instemming van het kind (naargelang
van het geval, doorgaans *7 jaar of zoals bepaald door de plaatselijke
regelgeving) moet worden verkregen voordat er procedures worden uitgevoerd die
specifiek zijn voor de studie. De screeningsbeoordelingen zullen worden
uitgevoerd na de Fontan-procedure en tot maximaal 21 dagen voorafgaand aan de
eerste dosis rivaroxaban. Tijdens de screeningsperiode zal er voor de baseline
laboratoriumbloedonderzoek worden uitgevoerd en ook een transthoracaal
echocardiogram zal worden genomen om trombose uit te sluiten.
Laboratoriumparameters die werden verkregen als onderdeel van de standaardzorg
na een operatie kunnen voor de screening worden gebruikt als ze werden
afgenomen binnen de 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis rivaroxaban. De
recentste klinische laboratoriumresultaten na de Fontan-procedure zullen voor
de screening worden gebruikt als er meerdere laboratoriumresultaten zijn.
Proefpersonen die niet aan alle inschrijvingscriteria voor de studie voldoen,
kunnen 1 keer opnieuw worden gescreend zolang de inschrijving maar valt binnen
de 4 maanden na hun Fontan-procedure. Proefpersonen die opnieuw worden
gescreend, krijgen een nieuw proefpersoonnummer, moeten weer het proces van
geïnformeerde toestemming doorlopen en starten opnieuw met een nieuwe
screeningsfase.
Proefpersonen die voldoen aan alle inclusiecriteria en aan geen enkel
exclusiecriterium zullen worden ingeschreven en krijgen op dag 1 (in het
centrum) de eerste dosis rivaroxaban orale suspensie. Rivaroxaban wordt 12
dagen (+9 dagen) lang tweemaal daags gegeven. De stalen voor farmacokinetiek en
FD worden op dag 1 en dag 4 (+2 dagen) na de toediening van rivaroxaban
afgenomen. Een interne DRC zal, voordat de proefpersoon terugkeert voor dag 12,
de FK, FD en de veiligheidsgegevens die beschikbaar zijn van elke proefpersoon
beoordelen, voordat de proefpersoon de studie verderzet om de geplande 12
maanden met een open-label behandeling met rivaroxaban af te ronden. Bij de
proefpersonen die verder mogen gaan met de 12 maanden durende behandeling
zullen ook stalen voor FK en FD worden afgenomen in maand 3 en maand 12.
Tijdens de studie zullen de veiligheid en werkzaamheid worden geëvalueerd. De
beoordelingscriteria zullen beschreven worden in het DRC-handvest.
De randomisatie in deel B van deze studie zal aanvangen zodra de gecumuleerde
gegevens van de aanvankelijke FK-, FD- en veiligheidsbeoordelingsperiode in
deel A als aanvaardbaar worden beschouwd door de IDMC. De beslissingsboom van
de aanvaardbaarheidscriteria voor de blootstelling aan rivaroxaban zal
beschreven worden in het IDMC-handvest.

Proefpersonen die deelnemen in deel B
Voor proefpersonen die gerandomiseerd zijn in deel B zal er een
screeningsperiode van maximaal 21 dagen, een 12 maanden durende open-label
behandelingsperiode en een contact voor follow-up na 30 dagen (telefonisch
contact) zijn. Ongeveer 90 proefpersonen die voldoen aan alle inclusiecriteria
en aan geen enkel exclusiecriterum zullen willekeurig worden toegewezen in een
verhouding van 2:1 om 12 maanden lang rivaroxaban orale suspensie en ASA te
krijgen.
De geïnformeerde toestemming van de ouders/instemming van het kind (naargelang
van het geval, doorgaans *7 jaar of zoals bepaald door de plaatselijke
regelgeving) moet worden verkregen voordat er procedures worden uitgevoerd die
specifiek zijn voor de studie. De proefpersonen zullen dezelfde
screeningsevaluaties ondergaan als in deel A. Geschikte proefpersonen zullen op
dag 1 worden opgenomen en gerandomiseerd, en krijgen tijdens dit bezoek hun
eerste dosis studiegeneesmiddel in het centrum. Stalen voor farmacokinetiek en
FD zullen worden verkregen op dag 1, in maand 3 en maand 12 voor proefpersonen
die enkel gerandomiseerd zijn naar rivaroxaban. Tijdens de studie zullen de
veiligheid en werkzaamheid voor alle proefpersonen worden geëvalueerd.

Deel A: Patienten worden behandeld met Open-label Rivaroxaban BID, dosis equivalent aan 1x10mg per dag bij volwassenen. Deel B: 2/3 van de patienten worden behandeld met Open-label Rivaroxaban BID, dosis equivalent aan 1x10mg per dag bij volwassenen. 1/3 van de patienten worden behandeld met Open-label Aspirine (5mg/kg, QD)

Voor bijwerkingen van Rivaroxaban en ASA verwijs ik naar het geïnformeerd
toestemmingsformulier (bijlage C).
Voor bijwerkingen van tests:
*Bloedafname: Bij bloedafname kan er een bloeduitstorting ontstaan op de plek
waar de naald in de huid gaat. Iemand kan flauwvallen bij het afnemen van bloed
en in zeldzame gevallen kan er een infectie optreden.
*ECG: Er is doorgaans geen risico verbonden aan het ondergaan van een echo. De
plakkertjes die worden gebruikt tijdens de procedure kunnen aan de huid
trekken, of roodheid of jeuk veroorzaken.