De oorzaak en risicofactoren van atypische femur fracturen geassocieerd met bisfosfonaatgebruik

Osteoporose en bisfosfonaten
Osteoporose is een veelvoorkomende aandoening, gekenmerkt door een afgenomen
botsterkte met een verhoogd fractuur risico tot gevolg. Wereldwijd krijgt één
op de drie vrouwen en één op de zeven mannen boven de 60 jaar osteoporose. Het
is een ziekte met een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Naar verwachting
zal de prevalentie van osteoporose alleen maar toenemen in verband met de
stijgende levensverwachting. Naar schatting krijgt 50% van de vrouwen en 20%
van de mannen van 50 jaar en ouder een osteoporose gerelateerde breuk gedurende
het leven en 20-25% van de patiënten met een heupfractuur zal overlijden binnen
12 maanden.
De eerstelijns behandeling van osteoporose bestaat uit bisfosfonaten. Uit
gerandomiseerde trials is gebleken dat deze medicatie zeer effectief is voor de
preventie van alle soorten osteoporotische fracturen. Recente studies laten
zelfs zien dat bisfosfonaatgebruik de mortaliteit verlaagt, onafhankelijk van
de afname van fracturen.
Tegenwoordig zijn bisfosfonaten goedkoop verkrijgbaar in generieke vorm en
worden in toenemende mate voorgeschreven wereldwijd. Zo werd in Nederland
alendroninezuur, het voornaamste bisfosfonaat, 320.000 keer verstrekt in de
eerste helft van 2007. In het eerste halfjaar van 2000 was dat nog 97.000 keer.

Atypische femur fracturen
Naar aanleiding van bisfosfonaatgebruik door miljoenen patiënten in de
klinische praktijk, zijn enkele mogelijke bijwerkingen gemeld, waaronder
osteonecrose van de kaak en atypische femur fracturen (AFF). Na een eerste
publicatie door Odvina in 2005, verschenen diverse case reports van AFF.
Meerdere observationele studies hebben vervolgens een verhoogd risico op AFF
beschreven bij (met name langdurig) bisfosfonaatgebruik. Mogelijk gaat het dus
om een ernstige bijwerking, hoewel er geen causaal verband is gevonden en het
onderliggende mechanisme van atypische fracturen tot nog toe onbekend is. Een
hypothese stelt dat langdurig bisfosfonaat gebruik leidt tot opstapeling van
microschade, omdat de bot turnover langdurig onderdrukt wordt. Dit fenomeen
wordt ook wel *frozen bone* genoemd en resulteert in een verhoogde fragiliteit
van het skelet.
AFF is zeer invaliderend voor de patiënt. In het merendeel van de gevallen
betreft het een femur fractuur welke spontaan of na minimaal trauma is
ontstaan. Bovendien treedt vaak ook nog een fractuur op van het contralaterale
been. Daarnaast wordt de atypische fractuur geassocieerd met een vertraagde
botgenezing.
De geschatte incidentie is 1 op de 1000 patiënten die langdurig bisfosfonaten
gebruiken. De precieze incidentie is echter moeilijk vast te stellen, wegens
het ontbreken van diagnostische codes en het gebrek aan prospectieve studies
met voldoende power, terwijl observationele studies worden belemmerd door bias
. Mogelijk wordt het klinische beeld ook niet altijd herkend, waardoor sprake
kan zijn van onderrapportage.
Ondanks het feit dat een atypische fractuur zelden voorkomt, heeft het een
grote impact op zowel arts als patiënt. Vanwege alle aandacht voor deze
complicatie op het internet, door de behandelend arts en de bijsluiter,
verliezen patiënten het vertrouwen in bisfosfonaten. Het is bekend dat angst
voor bijwerkingen van invloed is op de therapietrouw. Volgens de Osteoporose
Stichting Nederland stopt meer dan de helft van de patiënten de therapie met
bisfosfonaten binnen een jaar. Helaas beseffen patiënten niet dat deze
medicatie veel meer breuken voorkomt dan veroorzaakt. Artsen zijn op hun beurt
terughoudend met het langdurig voorschrijven van bisfosfonaten. Het huidige
beleid beveelt aan dat alleen patiënten met een hoog risico op fracturen langer
dan vijf jaar doorbehandeld met bisfosfonaten. Deze aanpak leidt mogelijk tot
onderbehandeling van osteoporose patiënten.

Patiëntkarakteristieken
Aangezien is bewezen dat bisfosfonaten uitermate effectief zijn in het
voorkomen van breuken, spelen hoogstwaarschijnlijk andere factoren een rol bij
het ontstaan van AFF. Atypische fracturen kunnen voorkomen bij patiënten die
geen bisfosfonaten gebruiken; anderzijds wordt bij patiënten met
botmaligniteiten die zeer hoge doses bisfosfonaten toegediend krijgen nooit dit
type breuk aangetroffen. Daarom is het aannemelijk dat bepaalde eigenschappen,
anders dan bisfosfonaatgebruik, predisponeren voor AFF. Deze individuele
factoren zijn echter nog niet met zekerheid vastgesteld. Het gebruik van
bepaalde medicatie zoals glucocorticosteroïden en protonpomp remmers geeft
volgens sommige studies een verhoogd risico. Dit verband is echter niet in alle
onderzoeken aangetoond. Glucocortictosteroïdgebruik werd in een systematic
review bij bijna vier op de tien vrouwen van Caucasische komaf gerapporteerd.
Retrospectieve studies beschrijven ook andere opvallende kenmerken. Zo lijken
individuen met atypische femur fracturen vaak relatief jong te zijn, ligt het
aantal comorbiditeiten hoog en is frequent sprake van een niet-osteoporotische,
of zelfs normale botdichtheid. Ook etniciteit is waarschijnlijk van invloed,
gezien patiënten van Aziatische komaf in enkele studies zijn
oververtegenwoordigd en AFF bij deze patiënten al bij een kortere
behandelingsduur met bisfosfonaten lijken op te treden. Er is behoefte aan meer
onderzoek naar de klinische risicofactoren.

Genetische predispositie en femur shape analyse
Radiologisch gezien bestaan er enkele overeenkomsten tussen AFF en stress
fracturen, hoewel AFF lijken te ontstaan vanuit de laterale cortex. Dit wijst
op een verminderde treksterkte van de cortex van het femur. Dit kan voortkomen
uit afwijkingen in het collagene netwerk van het bot. De subtrochantaire regio
van het femur is onderhevig aan maximale buigstress en is juist een relatief
sterk gedeelte van het femur. Een breuk onder de trochanter, zeker na geen of
een minimaal trauma, is dan ook zeer opvallend. Daar komt bij dat een atypische
femur fractuur vaak bilateraal optreedt op exact dezelfde anatomische locatie.
Dit suggereert een systemische eigenschap. Mogelijk draagt een specifieke vorm
van het femur of een afwijkende botstructuur bij aan het ontstaan van een
fractuur op deze onwaarschijnlijke plek, waarbij genetische invloeden niet
ondenkbaar zijn. Ook zijn diverse erfelijke botziekten geassocieerd met
atypische femur fracturen, waaronder X-linked hypofosfatemie, hypofosfatasie,
osteopetrose, pycnodysostose en osteogenesis imperfecta. Mogelijk bestaat er
een genetische vatbaarheid voor AFF op basis van een biomechanische
eigenschappen die samenhangen met de vorm of structuur van het femur. Alhoewel
deskundigen veelvuldig hebben aangedrongen op nader onderzoek naar de
onderliggende oorzaak, blijven de meeste studies beperkt tot observationele
data en case reports. Niet eerder is er een uitgebreide genetische en femur
shape analyse in studieverband verricht onder patiënten met AFF. Exome
sequencing is een techniek die een genetische predispositie voor atypische
femur fracturen aan het licht kan brengen, waarbij de coderende regio*s van het
DNA worden geanalyseerd. Hieruit kan blijken dat het genetisch profiel van
patiënten met atypische femur fracturen significant verschilt van het genetisch
profiel van controles, overeenkomend in leeftijd en geslacht. Femur morfologie
en de beenassen kunnen nader onderzocht worden met behulp van beeldvormend
onderzoek dat reeds in het kader van de patiëntenzorg is verricht (DEXA,
CT-scan, X-foto van het gehele been).

Het vaststellen van de risicofactoren en mogelijke onderliggende mechanismen
van atypische femur fracturen, middels:
- een database met gedetailleerde informatie om patiëntkarakteristieken te
bepalen
- een biobank met urine en bloed monsters van alle patiënten
- genetische analyse

Hierbij horen de volgende deelvragen:
- Hoe kan een patiënt met een hoog risico op atypische femur fracturen worden
geïdentificeerd?
- In hoeverre komen de patiëntkarakteristieken in deze studie overeen met
bevindingen in eerdere
literatuur?
- Bestaat er een genetische predispositie voor atypische femur fracturen?

Het belang van nader onderzoek naar de klinische risicofactoren van atypische
femur fracturen wordt benadrukt in eerdere studies, onder andere door de
American Society for Bone and Mineral Research. Dit onderzoek draagt bij aan
een beter inzicht in de patiëntkarakteristieken en de onderliggende mechanismen
van deze zeldzame complicatie. Daarnaast is nog nooit eerder in studieverband
een uitgebreide genetische analyse onder deze patiënten verricht. Als het in de
toekomst mogelijk wordt patiënten met een verhoogd risico op atypische femur
fracturen te identificeren, kunnen artsen wellicht een andere
behandelingsstrategie voor deze patiënten kiezen. Per individu kan dan worden
bekeken of een langdurige therapie met bisfosfonaten een sterk verhoogde kans
op atypische fracturen geeft. Hierdoor wordt niet alleen het aantal atypische
femur fracturen teruggebracht, maar wordt ook het vertrouwen in bisfosfonaten
hersteld, met een hogere therapietrouw tot gevolg. Gezien de hoge prevalentie
van osteoporose (geschat op 800.000 in Nederland), zal dit leiden tot een
substantiële afname van gezondheidskosten, morbiditeit en mortaliteit.
De biobank vormt een basis voor nationaal en internationaal onderzoek. De
urine- en bloedmonsters in de biobank maakt verder onderzoek in de toekomst
mogelijk, als bijvoorbeeld nieuwe inzichten of technieken beschikbaar komen.

De onderzoeker bepaalt of een patiënt voldoet aan de inclusie criteria. Indien
nodig wordt een radioloog geconsulteerd. Nadat geschreven informed consent is
verkregen, wordt bloed afgenomen en deelnemers wordt gevraagd een portie
ochtendurine te verzamelen. De bloed- en urine monsters worden gebruikt voor de
biobank en (exome) sequencing. Bot turnover markers worden bepaald, wanneer
deze testen nog niet zijn verricht gedurende reguliere controle. Deelnemers
worden uitgebreid gedocumenteerd, waarbij gegevens over medische
voorgeschiedenis, familieanamnese, lichamelijk onderzoek, comorbiditeit,
medicatiegebruik en röntgenologisch onderzoek (aanwezigheid wervelfracturen)
worden verzameld. Ook laboratoriumuitslagen, waaronder bot turnover markers,
vitamine D waarden, nier- en leverfunctie en botdichtheidsscores worden
vastgelegd. Hiertoe wordt statusonderzoek verricht. Daarnaast wordt een
vragenlijst afgenomen bij de proefpersoon om ontbrekende informatie te
vergaren. Mochten belangrijke medische gegevens ontbreken in het elektronisch
patiëntendossier, dan wordt informatie opgevraagd bij de huisarts of specialist
van de proefpersoon. Een deel van deze gegevens wordt enkel opgenomen in het
databestand ter omschrijving van de studiepopulatie en kan later eventueel voor
verdere analyses gebruikt worden.
Het onderzoek wordt gedaan in samenwerking met diverse ziekenhuizen in
Nederland. Gegevens worden verzameld door onderzoekers van het Erasmus MC.
Bloed- en urinemonsters worden bewaard in het Genetisch Laboratorium van
Inwendige Geneeskunde, Erasmus MC. De verwachte duur van het onderzoek is drie
jaar.
Patiëntkarakteristieken in de database worden beschreven en vergeleken met
eerdere bevindingen in de wetenschappelijke literatuur. Zo mogelijk worden
waardes vergeleken met de gemiddelden in de Nederlandse bevolking. Gegevens van
patiënten, zoals botdichtheidsscores en medicatiegebruik, worden vergeleken met
controles uit de ERGO studie, overeenkomend in leeftijd, geslacht en al dan
niet het gebruik van bisfosfonaten.
Ten slotte wordt een genetische analyse uitgevoerd middels (exome) sequencing,
waarbij de controle groep bestaat uit 200 individuen van de ERGO studie. De
genetische analyse wordt gedaan in het Genetisch Laboratorium van Inwendige
Geneeskunde, Erasmus MC. De bevindingen worden verder gevalideerd met behulp
van de internationale osteoporose consortia (GEFOS/GENOMOS).

Er wordt geen direct voordeel van deelname aan deze studie verwacht. De
vragenlijsten nemen in totaal ongeveer 20 minuten in beslag.
Laboratoriumonderzoek wordt routinematig uitgevoerd als onderdeel van de
reguliere monitoring van deze patiëntengroep, daarom vormen de extra
bloedbuisjes en de verzameling van ochtendurine een minimale belasting voor de
participanten. Risico*s zijn niet aanwezig tot verwaarloosbaar, aangezien de
enige invasieve procedure in deze studieopzet één extra prikmoment is. Bij
voorkeur worden de extra buisjes bloed afgenomen als dit reeds gebeurt in het
kader van reguliere controle. In dit geval is een extra prikmoment dus niet
nodig. Wilsonbekwame volwassen personen komen ook in aanmerking voor deze
studie, aangezien AFF dermate zeldzaam is dat elk geval van grote toegevoegde
waarde is.