Een open-label, fase-2b-onderzoek waarin selinexor (KPT-330) wordt vergeleken bij patiënten met gerecidiveerd/refractair diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

DLBCL is een agressieve vorm van kanker die zonder behandeling een mediane
overleving heeft van minder dan 6 maanden. Met de huidige immunochemotherapie,
is 60 tot 65% van de patiënten na 2 jaar progressievrij en is ~30% van de
patiënten met DLBCL na 10 jaar na de eerste diagnose vrij van de ziekte. De
resterende patiënten hebben een slechte prognose met ziekte die resistent is
tegen beschikbare middelen, inclusief chemotherapie in hoge doses met
stamceltransplantatie. Er blijft een zeer duidelijke onbeantwoorde nood bestaan
voor patiënten met R/R DLBCL.
Selinexor is een oraal biologisch beschikbare SINE-verbinding die specifiek
exportine 1 (XPO1) blokkeert. In Fase 1 onderzoeken die patiënten met zwaar
voorbehandelde DLBCL omvatten, vertoonde het enkelvoudige middel oraal
selinexor een totaal responspercentage (ORR) van 32% (41 evalueerbare
patiënten). Werking werd bij zowel de GCB- als niet-GCB-subtypes van DLBCL
waargenomen. Patiënten met respons hadden een verbeterde totale overleving (OS)
versus de patiënten die een stabiele ziekte (SD) of PD hadden (Karyopharm Oral
Lymphoma Presentation, 2015 International Conference on Malignant Lymphoma).
Het huidige onderzoek is opgezet om de werking van selinexor met R/R DLBCL te
bevestigen bij patiënten die ten minste 2 maar maximaal 5 eerdere systemische
regimes hebben gehad en komen niet in aanmerking komen voor chemotherapie in
hoge doses met stamcelredding ten tijde van aanvang van het onderzoek.
Een vooraf geplande tussentijdse futiliteitsanalyse (die in totaal 63 patiënten
omvatte die vóór 01 november 2016 werden opgenomen op protocol Versie 6.0 die
geschikt waren voor responsevaluatie) toonde aan dat de 60 mg dosis een
significant lagere bijwerkingenbelasting had met minder terugtrekkingen als
gevolg van toxiciteiten, terwijl door middel van een centrale beoordeling
beoordeelde ORR (~28%) equivalent aan de hogere dosis, maar met een langere
responsduur (DOR) en langere OS werd geboden. Op basis van deze resultaten zal
vanaf protocol Versie 7.0 worden gestopt met de 100 mg arm en zal het onderzoek
worden voltooid met alleen een 60 mg arm op basis van in maart 2017 verstrekte
feedback van de Food and Drug Administration

Primaire doelstelling:
Het evalueren van de werkzaamheid van selinexor 60 mg in vergelijking met een
minimaal werkzaam lager drempelniveau van ORR van 15% bij patiënten met R/R
DLBCL

Secundaire doelstellingen:
* Het bepalen van DOR
* Het bepalen van het ziektecontrolepercentage (DCR)
* Het bepalen van het veiligheidsprofiel van selinexor

Onderzoekende werkzaamheidsdoelstellingen:
* Het bepalen van de mediane progressievrije overleving (PFS) en mediane OS
* Het maken van een voorlopige vergelijking van PFS, ORR, DOR, DCR, kwaliteit
van leven (QoL) en OS bij patiënten met GCB en niet-GCB DLBCL
* Het bepalen van QoL met 1) de Functional Assessment of Cancer Therapy *
Lymphoma (Functionele beoordeling van kankertherapie * lymfoom) (FACT-Lym)
vragenlijst en 2) de EuroQol 5 dimensies op 5 niveaus (EQ-5D-5L) vragenlijst
met betrekking tot de gezondheid.
* Het maken van een voorlopige vergelijking van PFS, ORR, DOR, DCR, QoL en OS
bij patiënten met DH-DLBCL, inclusief translocaties die worden geïdentificeerd
door middel van cytogenetische analyse tijdens onderzoeksscreening of
overexpressie van zowel MYC als BCL2 of BCL6 en bij niet-DH-DLBCL
* Het maken van een voorlopige vergelijking van PFS, ORR, DOR, DCR, QoL en OS
bij patiënten met *zeer goed*, *goed* en *slecht* Revised International
Prognostic Index (R-IPI) (Herziene internationale prognostische index)
* Het maken van een voorlopige vergelijking van PFS, ORR, DOR, DCR, QoL en OS
op basis van de respons op de laatste eerdere DLBCL therapie (volledige respons
[CR] of partiële respons [PR] versus alle andere).
* Het vergelijken van de tijd tot progressie (TTP) van elke patiënt op
selinexor met de TTP van de meest recente eerdere behandeling van de patiënt
Onderzoekende farmacokinetische (PK) en farmacodynamische (PDn) doelstellingen:
PK-onderzoeken:
* Voor het verder beschrijven van PK-eigenschappen van selinexor bij patiënten
met R/R DLBCL
PDn-onderzoeken in perifeer bloed en/of tumorbiopten:
* Voor het definiëren van het DLBCL moleculaire subtype van elke patiënt,
inclusief GCB of niet-GCB, met behulp van gen-expressieprofilering,
immunofenotypering, desoxyribonucleïnezuur (DNA)-sequentiëring en fluorescentie
in situ hybridisatie (FISH) analyse
* Het evalueren van messenger ribonucleïnezuur (mRNA), eiwitspiegels en
cellulaire lokalisatie van tumorsuppressor en oncogene eiwitten evenals
microribonucleïnezuur (miRNA) na behandeling met selinexor, over het algemeen,
en als gerelateerd aan respons

Dit is een multicentrisch, open-label Fase 2b onderzoek naar de selectieve
remmer van nucleaire export (SINE) selinexor (60 mg) oraal gegeven aan
patiënten met gerecidiveerd en/of refractair (R/R) diffuus grootcellig
B-cellymfoom (DLBCL) die geen therapeutische opties van aangetoond klinisch
voordeel hebben.

De primaire analysepopulatie zal alle patiënten omvatten die voldoen aan
geschiktheidscriteria en die zijn ingedeeld bij de 60 mg Arm onder protocol
Versie* 6.0 (voor diegenen die zijn opgenomen onder protocol Versie 7.0. of
hoger, moeten patiënten ook tenminste 1 dosis selinexor krijgen). Deze
populatie bestaat uit ~130 patiënten met R/R DLBCL.

DLBCL-histologie, DLBCL-subtype (kiemcentrum B-cel [GCB] of niet-GCB) en
"double hit" DLBCL (DH-DLBCL)-status zullen bij alle patiënten
bevestigd/bepaald worden.
De planning is dat ten minste 50% van de ~130 patiënten het GCB-subtype of
DLBCL zullen hebben. De resterende patiënten kunnen DLBCL of hetzij het GCB- of
het niet-GCB-subtype hebben.
Patiënten zullen twee keer per week (BIW) oraal worden behandeld met een vaste
milligramdosis van 60 mg selinexor.
Personeel in het onderzoekscentrum zal alle scans die voor beoordeling van de
ziekte tijdens het onderzoek worden uitgevoerd aan het centrale
beeldvormingslaboratorium en alle radiologierapporten aan Karyopharm
Therapeutics Inc. (Karyopharm) leveren.
Het centrale beeldvormingslaboratorium zal alle scans beoordelen die tijdens
het onderzoek zijn uitgevoerd voor ziektebeoordeling, om de ziekterespons en
tijd van progressieve ziekte (PD) te beoordelen.
Patiënten dienen door te gaan met de onderzoeksbehandeling tot de beoordeling
van PD door het centrale beeldvormingslaboratorium is verkregen (tenzij medisch
gecontra-indiceerd).
* Patiënten bij wie PD door het centrale beeldvormingslaboratorium is bevestigd
zullen stoppen met de onderzoeksbehandeling en worden gevolgd voor overleving.
* Voor patiënten met ziekteprogressie op beeldbeoordeling, als ziekteprogressie
niet duidelijk ondubbelzinnig is en/of de patiënt duidelijk klinisch voordeel
ondervindt, na bespreking met de Karyopharm Medical Monitor, kan de onderzoeker
ervoor kiezen de patiënt in het onderzoek te houden en de beeldvorming binnen 4
tot 8 weken te herhalen voor bevestiging of negatie van PD.
* Bij patiënten bij wie PD is beoordeeld door de behandelende arts die niet
wordt bevestigd door het centrale beeldvormingslaboratorium dient de
onderzoeksbehandeling te worden voortgezet (tenzij medisch gecontra-indiceerd).
Wanneer de behandelende arts besluit te stoppen met de onderzoeksbehandeling
bij deze patiënten, zullen zij stoppen met de onderzoeksbehandeling en worden
gevolgd voor overleving.

Eerdere protocolversies:
Voor protocolversies *3.0 was toediening van selinexor samen met lage dosis
dexamethason (12 mg met elke dosis selinexor) nodig. Vanaf Versie 4.0 hoeft
dexamethason niet langer samen met selinexor te worden gegeven. Bovendien
werden de inclusiecriteria in protocol Versie 6.0 geüpdatet. In protocol Versie
7.0 en hoger werden de inclusiecriteria verder geüpdatet en werd de hoge (100
mg) dosisarm verwijderd. Bijzonderheden voor de statistische analyse van de
verschillende protocolpopulaties worden gegeven in de subparagraaf Statistische
Methoden.

Selinexor zal in een orale dosis met vast aantal milligrammen (mg) van 60 mg op Dag 1 en 3 (bijv. maandag en woensdag of dinsdag en donderdag enz.) van Week 1 tot 4 van elke cyclus van 4 weken (in totaal 8 doses per cyclus) worden gegeven. Patiënten die een partiële remissie of beter bereiken zullen overstappen op onderhoudsdosering. De onderhoudsdosis van selinexor zal 60 mg oraal QW (eens per week) zijn. Patiënten van wie de dosis zodanig is verlaagd dat de totale wekelijkse dosis <60 mg is zal doorgaan op die getolereerde dosis. Als een patiënt een daarop volgende verhoging in ziektelast ondervindt, of naar inzicht van de HO, kan de dosis selinexor worden verhoogd tot 60 mg oraal BIW, na discussie met de Medische Monitor. Patiënten die werden behandeld onder de Versies 2.0 tot 6.0 van het protocol kunnen gerandomiseerd zijn naar de 100 mg arm waarin selinexor gegeven kan zijn in een vaste orale milligram (mg) dosis van 100 mg op Dag 1 en 3 (bijv. maandag en woensdag of dinsdag en donderdag, enz.) van Week 1 tot 3 (Versies 2.0 tot 4.0) of Week 1 tot 4 (Versies 5.0 en 6.0) van elke cyclus van 4 weken (totaal van 8 doses per cyclus). De 100 mg arm is verwijderd in Versie 7.0. Bij patiënten die in eerdere versies van het protocol in de 100 mg arm zijn gerandomiseerd en nog in behandeling zijn op doses >60 mg BIW (d.w.z. 120 mg selinexor per week) zal hun dosisregime onmiddellijk worden verlaagd tot een maximale dosis van 120 mg per week. Indien, naar de mening van de onderzoeker, de dosis van de patiënt niet onmiddellijk dient te worden verlaagd, zal voortzetting van een dosis > 60 mg BIW (> 120 mg per week) alleen worden toegestaan na goedkeuring van de Karyopharm Medical Monitor.

In andere klinische onderzoeken met KPT-330 zijn de volgende bijwerkingen van
het onderzoeksgeneesmiddel gemeld:

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (op 100 mensen die selinexor kregen, hadden
meer dan 10 mensen):
* Misselijkheid
* Braken
* Diarree
* Verminderde eetlust
* Hyponatremie of laag natrium
* Dehydratie
* Wazig zien
* Trombocytopenie * daling in aantal bloedplaatjes die helpen het bloed te
stollen
* Anemie * daling in rode bloedcellen
* Neutropenie - Vermindering in neutrofielen - een type witte bloedcel dat
helpt bij het bestrijden van infectie
* Leukopenie - Vermindering in witte bloedcellen
* Vermoeidheid
* Gewichtsafname
* Dysgeusie * verandering van smaak
* Duizeligheid
* Constipatie
* Dyspnoe * kortademigheid
* Asthenie * verlies van energie; zwakte

Vaak voorkomende bijwerkingen (op 100 mensen die selinexor kregen, hadden
ongeveer 1 tot 10 mensen):
* Droge mond
* Toegenomen creatinine in het bloed * toename van creatinine in het bloed door
een vermindering van de nierfunctie , vaak
gerelateerd met dehydratatie
* Verergering van reeds bestaande staar
* Febriele neutropenie * koorts door onvoldoende reactie van witte bloedcellen
wat kan betekenen dat u een infectie heeft
* Syncope - flauwvallen
* Verward zijn
* Longontsteking
* Sepsis- potentieel levensbedreigende complicatie van een infectie
* Cognitieve stoornis

Weinig voorkomende bijwerkingen (op 1000 mensen die selinexor kregen, hadden
ongeveer 1 tot 10 mensen):
* Gewijzigd gedrag
* Tumor lysis syndroom * potentieel levensbedreigende bijwerking die
veroorzaakt wordt door een snelle afbraak van de kankercellen.
Dit syndroom kan leiden tot een onregelmatige hartslag, nierfalen of
afwijkingen in het bloed zoals een verhoogd urinezuur, verhoogd
kalium en fosfor en een verlaagd calcium

Zeer weinig voorkomende bijwerkingen (op 10.000 mensen die selinexor kregen,
hadden ongeveer 1 tot 10 mensen):
* Acuut cerebellair syndroom * symptomen kunnen een plotseling verlies van
coördinatie, evenwicht of onduidelijk spreken omvatten

Ernstige bijwerkingen (3 of meer gevallen gerapporteerd als gerelateerd door
de hoofdonderzoeker):
* Acute nierschade
* Verhoogd Aspartaat-aminotransferase - verhoogd leverenzymniveau
* Bacteriemie - bacteriële infectie in het bloed
* Delirium - toestand van acute verwarring
* Encefalopathie * hersenziekte, -schade of -storing, die verschillende
symptomen kan vertonen die variëren van mild, zoals geheugenverlies
of subtiele persoonlijkheidsveranderingen, tot ernstig, zoals dementie,
toevallen of coma.
* Algemene achteruitgang van de lichamelijke gezondheid
* Hyperglycemie - verhoogde bloedsuikerspiegel
* Hypotensie - lage bloeddruk
* Longembolie - longembolie treedt op wanneer een klomp materiaal, meestal een
bloedstolsel, vast komt te zitten.in een slagader in
uw longen.
* Pyrexia - koorts
* Septische shock
* Bovenste luchtweginfectie