Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, fase 2-onderzoek met parallelle groepen van LY3074828 bij proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa (CU) is een chronische ziekte met onbekende oorzaak die wordt
gekenmerkt door een ontsteking van de dikke darm. De proefpersonen hebben
intermitterende opflakkeringen van ziekte afgewisseld met periodes van
remissie. De primaire symptomen zijn bloed in de ontlasting, diarree en
buikpijn, die de algemene kwaliteit van leven aantasten. Veel proefpersonen met
CU ervaren een ernstig klinisch verloop: bij ongeveer 30% is een colectomie
noodzakelijk binnen 10 jaar na de diagnose.

Verschillende biologische behandelingen die zich richten op specifieke
immunologische routes, werden als potentiële therapeutische middelen voor CU
onderzocht. Experimentele onderzoeken suggereren dat uitsluitend het blokkeren
van de interleukine-23 (IL-23)/T helper 17/interleukine-17-as werkzaam is voor
de behandeling van ontstekingen bij CU (Monteleone et al. 2009). Modellen die
specifiek gericht zijn op de IL-23 p19 subeenheid, waaronder LY3074828, zijn in
ontwikkeling voor vele autoinflammatoire ziekten, om te bepalen of verbetering
van de werkzaamheid kan worden verkregen door zich specifiek te richten op
IL-23.

LY3074828 een gehumaniseerd immunoglobuline G4-variant monoklonaal antilichaam
(moleculegewicht ongeveer 144.000 Da), dat gericht is tegen de p19 subeenheid
van IL-23 en dat zich niet bindt aan interleukine-12.

Eli Lilly heeft een lopend (vergrendelde database, in afwachting van de
rapportage van het klinisch onderzoek) fase 1-onderzoek (het eerste bij de
mens) met toenemende dosis, waarin 33 proefpersonen met psoriasis en 5 gezonde
proefpersonen elk één enkele dosis van LY3074828 hebben ontvangen. Er werden
geen ernstige bijwerkingen gemeld, en geen enkele patiënt heeft het onderzoek
stopgezet als gevolg van een bijwerking (AE).
Dit fase 2-onderzoek zal werkzaamheidsgegevens bieden over intraveneuze (IV)
toediening van LY3074828 (3 doses versus placebo) bij proefpersonen met matige
tot ernstige CU.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het testen van de hypothese dat
behandeling met LY3074828 beter is dan placebo in het induceren van klinische
remissie in week 12 bij proefpersonen met matige tot ernstige colitis ulcerosa
(CU).

De secundaire doelstellingen zijn:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling met
LY3074828
• Het beoordelen van de werkzaamheid van de behandeling met LY3074828 in het
induceren van een klinische respons in week 12
• Het beoordelen van endoscopische remissie in week 12 en week 52
• Het beoordelen van het effect van een onderhoudsbehandeling met LY3074828 op
de duurzaamheid van klinische remissie, endoscopische remissie en klinische
respons in week 52
• Het beoordelen van het effect van LY3074828 op de
gezondheidsresultaten/metingen van de kwaliteit van leven (score op de
vragenlijst voor inflammatoire darmziekte, score op het kort formulier van de
gezondheidsvragenlijst 36 items en de score op de algemene indruk van de
patiënt over de ernst en op de algemene indruk van de patiënt over verbetering)
• Het kenmerken van het farmacokinetische (FK) profiel van LY3074828

Studie I6T-MC-AMAC is een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde,
placebogecontroleerde studie met parallelle groepen waarin ongeveer 240
patiënten zullen worden gerandomiseerd. De patiënten moeten matige of ernstige
UC hebben (gedefinieerd als een Mayo-score van 6 tot 12 met een endoscopische
subscore >= 2). Ongeveer twee derde (~160) van de patiënten die aan de
studiebehandeling worden gerandomiseerd, moeten aan minstens 1 eerdere
biologische therapie (zoals tumornecrosefactor-antagonist, vedolizumab of
experimentele biologische CU-therapie) zijn blootgesteld, en ongeveer één derde
(~ 80) van de patiënten zal nog geen eerdere biologische therapie hebben
ontvangen.

Screeningsperiode: De proefpersonen zullen worden beoordeeld op hun
geschiktheid voor deelname aan het onderzoek <=28 dagen voor het baselinebezoek.
Bij het baselinebezoek zullen de proefpersonen die aan de geschiktheidscriteria
voldoen, in gelijke verhouding worden gerandomiseerd aan 1 van de 4
inductiebehandelingsgroepen.

Inductieperiode: Een inductieperiode van 12 weken is bestemd om de werkzaamheid
en veiligheid van LY3074828 via IV toegediend in week 0, 4 en 8 vast te
stellen. De proefpersonen zullen over de behandelingsgroepen worden
gestratificeerd op basis van eerdere blootstelling aan biologische therapie
voor de behandeling van CU.

Onderhoudsperiode: De onderhoudsperiode is bestemd voor het verkennen van de
veiligheid en duurzaamheid van klinische responsen en remissies op behandeling
met 200 mg LY3074828, elke 4 weken (Q4W) of elke 12 weken (Q12W) subcutaan (SC)
toegediend. Patiënten die gedefinieerd worden met een klinische respons in week
12, zullen hun deelname aan het onderzoek in de onderhoudsperiode tot week 104
voortzetten. Patiënten die niet voldoen aan de klinische responscriteria in
week 12 zullen de keuze hebben om in een verlengingsperiode van het onderzoek
verder te gaan of om zich uit het onderzoek terug te trekken.

Patiënten met een respons die in de inductie periode LY3074828 hebben
ontvangen, zullen opnieuw worden gerandomiseerd aan 1 van de 2 LY3074828
onderhoudsbehandelingsgroepen (200 mg Q4W of 200 mg Q12W). Deze proefpersonen
zullen worden gestratificeerd volgens hun remissiestatus in week 12. Alle
proefpersonen met een respons in de placebogroep SC Q4W zullen placebo blijven
gebruiken. Na week 52 kunnen patiënten bij wie de CU verergerd is (partiële
Mayo-score van 7 of meer), reddingstherapie ontvangen met LY3074828 200 mg SC
Q4W.

Follow-up periode onderhoud: de follow-up periode zal een vierwekelijks bezoek
omvatten voor een totaal van 16 weken na week 104, om de patiëntveiligheid te
beoordelen.

Verlengingsperiode: Patiënten die de inductieperiode van het onderzoek hebben
voltooid (tot bezoek 7), maar die geen klinische respons hebben, kunnen na
overleg en met goedkeuring van de onderzoeker, ervoor kiezen om deel te nemen
aan de niet-blinde verlengingsperiode van de studie.

Dit onderzoek zal mannelijke en vrouwelijke proefpersonen inschrijven van >= 18 tot <= 75 jaar oud met matige tot ernstige actieve CU (gedefinieerd als een Mayo-score van 6 tot 12 met een endoscopische subscore >= 2).

Bloedtests
U kunt een onaangename naaldprik voelen als uw bloed wordt afgenomen. Er kunnen
bijwerkingen van bloedafnames zijn, waaronder:
• Duizelig voelen
• Blauwe plek
• Bloeding
Als u zich duizelig voelt, zeg dat dan meteen aan de onderzoeksarts of het
onderzoekspersoneel.

Röntgenfoto*s van de borstkas
Röntgenfoto*s zijn een soort straling * net als licht of radiogolven * die op
het lichaam gericht kan worden. Het deel van uw lichaam waarvan een röntgenfoto
wordt gemaakt, wordt tegen een vlak oppervlak geplaatst. Tegenover het lichaam
wordt een camera-achtig apparaat geplaatst. Dit apparaat stoot een hele kleine
bundel straling uit, die door het lichaam passeert om beelden van het lichaam
te maken. De hoeveelheid straling van een röntgenfoto is vergelijkbaar met de
normale hoeveelheid die een persoon in tien dagen krijgt door onze natuurlijke
omgeving. Het risico van een röntgenfoto is dus minimaal.

Ecg
Een ecg (elektrocardiogram) is een opname van de elektrische activiteit van het
hart. Tijdens deze procedure moet u een paar minuten stil blijven liggen, zodat
er opname-elektroden op uw borstkas geplaatst kunnen worden. De elektroden
kunnen wat ongemak veroorzaken als ze op uw huid worden aangebracht en weer van
uw huid worden verwijderd. Als u een man bent en borsthaar hebt, moet dat
misschien afgeschoren worden op de plekken waar de elektroden worden geplaatst.

Infusies
Bij de meeste mensen veroorzaken intraveneuze infusies (infusies in een
ader) geen ernstige problemen. Soms kunnen er echter problemen optreden.
Intraveneuze infusies kunnen bloedingen of blauwe plekken veroorzaken. Ze
kunnen infecties en/of pijn op de plaats van de naald veroorzaken. De
intraveneuze infusie in uw ader wordt ingebracht met steriele apparatuur
(zonder ziektekiemen), maar ziektekiemen op uw huid kunnen in uw ader
terechtkomen vanaf de huid rondom de naald, en kunnen zwelling, roodheid en
koorts veroorzaken. Flebitis is een ontsteking van een ader. Als u flebitis
hebt, voelt u mogelijk zwelling, pijn en roodheid rondom de ader. In zeldzame
gevallen kan een bloedstolsel of een luchtbel vanuit een intraveneuze infusie
in de ader terechtkomen en de bloedstroom blokkeren. Dit heet een embolie. De
kans hierop is klein. Extravasatie is een ander probleem dat kan optreden. Dit
gebeurt als een beetje infuusvloeistof per ongeluk in het omliggende weefsel
terechtkomt in plaats van in de ader.

Injecties
Bij de meeste mensen veroorzaken injecties geen ernstige problemen. Soms kunnen
ze bloedingen of blauwe plekken veroorzaken op de plaats waar de injectie wordt
gegeven. Soms voelen mensen wat ongemak en/of pijn op de plaats van de
injectie. Injecties veroorzaken in zeldzame gevallen infecties. Als een naald
in een bloedvat wordt ingebracht (intraveneuze infusie), kan het risico op
infectie bovendien bestaan uit ziektekiemen die in de bloedbaan terechtkomen,
wat ernstig kan zijn. De kans hierop is klein. In dit onderzoek worden
injecties gegeven via een intraveneuze infusie of net onder de huid, in de buik
of de dij.

Endoscopie en intestinale biopsie
Om te zien hoe het gaat met uw colitis ulcerosa, worden uw rectum en dikke darm
onderzocht met een endoscopie (flexibele sigmoïdoscopie of colonoscopie). Voor
nauwkeurige resultaten mag er helemaal geen ontlasting in het rectum en het
onderste deel van de dikke darm zitten. Uw arts zal uw uitgebreide instructies
geven over de voorbereiding op de procedure. Meestal krijgt u een
kalmeringsmiddel in uw ader voordat de procedure begint, zodat u slaperig en
ontspannen wordt en eventuele pijn wordt verminderd.
Een endoscopie wordt uitgevoerd met een endoscoop. Dit is een flexibel,
buisachtig instrument waarmee foto's van de binnenwand van de dikke darm worden
genomen. Het instrument wordt voorzichtig in de anus ingebracht en langzaam in
het rectum en de dikke darm geschoven door de arts. De videobeelden (foto*s)
van het rectum en de dikke darm worden vastgelegd en opgeslagen op een computer
door uw onderzoeksteam. De opgeslagen beelden worden naar een
beveiligde/vertrouwelijke website gedownload. De beelden worden gecontroleerd
door een arts die gespecialiseerd is in het bekijken van endoscopiefoto*s. Op
de videobeelden is uw naam niet te zijn. De beelden bevatten een
onderzoeksidentificatienummer en uw proefpersoonnummer. Er bestaat een kleine
kans dat u per ongeluk geïdentificeerd wordt op de videobeelden. Dit is echter
niet gepland en wordt niet verwacht. Daarnaast neemt uw arts weefselmonsters
(biopten) af uit de darm tijdens de endoscopieprocedure. De biopten zijn
ongeveer zo groot als een potloodpunt. Bij elke endoscopieprocedure worden
maximaal 10 biopten afgenomen. Na een biopsie of het verwijderen van een poliep
(indien nodig) kan een aanhoudende bloeding optreden. De resultaten van de
biopsie kunnen gebruikt worden om te zien hoe het met uw ziekte gaat, en om
kanker van de ingewanden (darm) vast te stellen waarvan u niet op de hoogte was.
Er treden zelden complicaties op bij een endoscopie en deze zijn meestal klein.
Zoals hierboven vermeld, kan er een bloeding optreden op de plaats van de
biopsie of de verwijderde poliep. Deze bloeding is meestal klein en houdt
vanzelf op of kan tijdens de procedure verminderd worden met de endoscoop. Een
complicatie die zelfs nog minder vaak voorkomt, is een perforatie (scheur) in
de darm, maar voor dergelijke perforaties is meestal geen operatie nodig.
Andere mogelijke complicaties zijn onder meer: reacties op de gebruikte
kalmeringsmiddelen of lokale irritatie van de ader waarin de geneesmiddelen
zijn geïnjecteerd. Informeer de onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel
meteen als u een van deze symptomen of andere bijwerkingen hebt tijdens het
onderzoek.

Andere risico*s
Naast de bovengenoemde risico*s kunnen LY3074828 en de
onderzoeksprocedures andere, onbekende risico*s met zich meebrengen.
Er kunnen onbekende risico*s zijn op een schadelijke interactie met
andere geneesmiddelen die u gebruikt.
Tijdens dit onderzoek kan uw ziekte op elk willekeurig moment terugkeren of
erger worden. De kans is groter dat uw ziekte terugkeert of erger wordt wanneer
u placebo krijgt als onderzoeksgeneesmiddel.

Er kunnen ook onbekende risico*s bestaan voor een embryo, foetus of zuigeling.