De effecten van Vitamine K2 suppletie op de progressie van kransslagaderverkalking

Coronaire Arteriële Calcificatie (CAC) is een sterke voorspeller van
cardiovasculaire events. Niet alleen CAC op zichzelf, maar ook de jaarlijkse
progressie van CAC is onafhankelijk geassocieerd met cardiovasculaire events en
mortaliteit. Er is toenemend bewijs dat arteriële calcificatie niet alleen maar
een passief gevolg is van atherosclerose, maar dat calcificatie een actieve rol
speelt in verdere atherogenese en plaque-stabiliteit. Arteriële calcificatie
ontstaat als gevolg van een verstoring in de balans tussen calcificatie
bevorderende en remmende factoren. Een belangrijke remmer van calcificatie is
Matrix Gla Proteine (MGP), een eiwit dat aanwezig is in de Vasculaire
Extracellulaire Matrix (VECM) waar het wordt gesynthetiseerd door vasculaire
gladde spiercellen (VSMC). MGP heeft Vitamine-K-gemedieerde carboxylering nodig
om goed te kunnen functioneren. Zo is aangetoond dat een tekort aan Vitamine K
arteriële calcificatie kan veroorzaken. In observationele studies is aangetoond
dat een dieet dat veel Vitamine K2 bevat is geassocieerd met minder CAC en een
lager cardiovasculair risico. In dierexperimenten werd gevonden dat actieve
toediening van menaquinone-7 (Vitamine K2) leidt tot regressie van bestaande
arteriële calcificaties. Tot op heden zijn er echter geen gecontroleerde
studies met menaquinone-7 uitgevoerd bij mensen.

De primaire doelstelling van deze studie is te onderzoeken of dagelijkse orale
suppletie met menaquinone-7 bij patiënten met reeds bestaande CAC leidt tot een
verminderde CAC-progressie na 12 en 24 maanden follow-up in vergelijking met
placebo. Daarnaast willen wij onderzoeken of orale menaquinone-7 suppletie de
ontwikkeling van nieuwe gecalcificeerde coronaire lesies kan remmen, parameters
van arteriële stijfheid kan beïnvloeden (zoals de carotis-femoralis Pulse-Wave
Velocity (PWV) en de centrale Aorta bloeddruk) en niet-coronaire atherosclerose
(weerspiegeld door de intima-media thickness (IMT) van de a. carotis) kan
vertragen. Tot slot willen wij de effecten van Vitamine K2-suppletie bestuderen
op de bloedconcentratie van Matrix Gla Proteine en Osteocaline en of
verandering in MGP-concentratie gecorreleerd zijn aan veranderingen in
CAC-progressie.

De studie is opgezet als een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde,
dubbelblinde klinische trial. Deelnemers zullen 24 maanden gevolgd worden met
meting van de primaire en secundaire uitkomstmaten na 0, 12 en 24 maanden.

Eenmaal daags een orale capsule die 360 microgram menaquinone-7 bevat ofwel placebo die identiek is aan de studiemedicatie behalve de afwezigheid van menaquinone-7.

De belangrijkste risico*s en nadelen van dit onderzoek zijn:
- Stralingsbelasting door CT-scans
- Mogelijk bijwerkingen van het toedienen van jodium-houdend contrastmiddel
- Afname van bloed middels venapunctie
- dagelijks innemen van een capsule
- Tijdsinvestering vanwege vervolgonderzoeken.

De stralingsbelasting per CT-scan ligt tussen de 2 en 6 mSv. Aangezien wij
zoveel mogelijk gebruik maken van dosisreductietechnieken zal gemiddelde dosis
per CT-scan ongeveer rond de 1 - 3 mSv liggen. Wij schatten dat we bij 90% van
alle proefpersonen deze dosisreductietechnieken optimaal kunnen toepassen. In
totaal gaat het in het kader van deze studie om 2 CT-scans na 12 en 24 maanden
follow-up, waar bij de eerste scan alleen een calcium-score (0,9 mSv) zal
worden verricht. In een studie naar het lifetime-risico op het ontwikkelen van
een maligniteit na één standaard coronaire 64-slice CT-scan bedroeg het risico
respectievelijk 0,35% en 0,22% voor een vrouw van 40 jaar en een vrouw van 80
jaar (Einstein et al). Hierbij was de gemiddelde effectieve stralingsdosis 9 *
29 mSv en werd geen gebruik gemaakt van dosisreductietechnieken. In ons
studievoorstel ligt de stralingsdosis dus 7 * 23 mSv lager.
Verder gebruiken wij in onze studie jodium-houdende contrastmiddelen. Hierbij
komt in zeldzame gevallen (0,1%) een allergische reactie voor. Aangezien wij
geen patiënten met een verminderde nierfunctie zullen includeren, schatten wij
het risico op contrast-geïnduceerde nefropathie zeer klein.
Er zal bij de proefpersonen in totaal 3 maal 25 ml bloed worden afgenomen
middels venapunctie in de arm. Dit leidt mogelijk tot een blauwe plek.
Tot slot wordt van de proefpersonen verlangd dat ze dagelijks een capsule
innemen en iedere zes maanden naar het ziekenhuis komen voor een
vervolgafspraak. Bij het eerste bezoek en na 12 en 24 maanden zal dit bezoek
bestaan uit lichamelijk onderzoek, echografie, bloedafname en de CT-scan (12 en
24 maanden) en zal ongeveer 2 uur in beslag nemen. Bij de bezoeken na 6 en 18
maanden zal alleen gedurende 15 * 20 minuten kort de stand van zaken worden
besproken, de bloeddruk worden gemeten en krijgt de patiënt de capsules voor de
volgende periode.
Wij denken dat de risico*s en belasting van deze studie te verdedigen zijn
aangezien deze studie mogelijk leidt tot een nieuwe (aanvullende) behandeling
voor gecalcificeerd atherosclerotisch coronairlijden; een aandoening die
geassocieerd is met een hoge morbiditeit en mortaliteit. Daarnaast is de rol
die calcificatie speelt in relatie tot atherosclerose en plaque-morfologie nog
niet geheel duidelijk en zal deze studie meer inzicht geven in dit gebied.