Een fase I, open-label, dosis-escalatie studie van LDK378 bij pediatrische patiënten met maligniteiten die een genetische verandering hebben in anaplastisch lymfoom kinase (ALK)

- Gediagnosticeerd met een lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteit die is gevorderd, ondanks standaard therapie, of waarvoor geen effectieve standaard therapie bestaat;- Leeftijd * 12 maanden en <18 jaar;- De tumor moeten een genetische verandering van ALK hebben ondervonden.;- Patiënten moeten evalueerbare of meetbare ziekte;- Patiënten moeten een evalueerbare of meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd in een van de volgende criteria: RECIST v1.1 voor patiënten met niet-hematologische maligniteiten (Appendix 5);
MIBG-scan voor patiënten met neuroblastoom, International Working Group (IWG) criteria
voor patiënten met lymfoom.;- Prestatie status: Karnofsky score * 60% voor patiënten> 12 jaar en Lansky score * 50% voor patiënten * 12 jaar. ;- Geschreven toestemming / instemming voor elke studie-specifieke moleculaire pre-screening en screening procedures. Voor pediatrische patiënten (zoals gedefinieerd door de lokale normen), zal toestemming worden verkregen bij de patient, beide ouder (s) of wettelijke voogd(en) op basis van de wettelijke richtlijnen.

- Patiënten met symptomatische centrale zenuwstelsel (CZS) metastasen die neurologisch onstabiel zijn of toenemende doses van steroïden of lokale CZS-gerichte therapie (zoals radiotherapie, chirurgie of intrathecale chemotherapie) nodig hebben om hun CZS ziekte te controleren.;- Patiënten met een klinisch significante, ongecontroleerde hart-en vaatziekten of gecorrigeerde QT-interval (QTc)> 480 milliseconden, met behulp van de Fredericia correctiemethode (QTcF);- Patiënten met de volgende laboratoriumwaarden bij de screening:
* Creatinine> 1,5 x ULN voor de leeftijd
* Totaal bilirubine> 1,5 x ULN voor de leeftijd, behalve bij patiënten met het syndroom van Gilbert, die kunnen worden opgenomen indien het totaal bilirubine * 3,0 x ULN en direct bilirubine * 1,5 x ULN is.
* Alanine aminotransferase (ALT)> 3 x ULN voor de leeftijd, behalve bij patiënten die tumor betrokkenheid hebben van de lever, welke een waarde * 5 x ULN kan hebben.
* Serum aspartaat aminotransferase (AST)> 3 x ULN voor de leeftijd, behalve bij patiënten die tumor betrokkenheid hebben van de lever, welke een waarde * 5 x ULN kan hebben.
* Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <0,75 x 109 / L zonder gebruik van granulocyt groeifactor voor * 14 dagen
* Aantal trombocyten <50 x 109 / L
* Hemoglobine (Hb) <8 g / dl;- Het lichaamsoppervlak (BSA) <0,35 m2;- Vermindering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI ziekte die de absoptie van LDK378 aanzienlijk kunnen veranderen (bv. colitis ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptie syndroom);-Bewijs van actieve virale hepatitis, met inbegrip van hepatitis A, B of C (het testen op virale hepatitis is niet verplicht);- Bekende diagnose van het humaan immunodeficiëntie virus (HIV) infectie (HIV-testen is niet verplicht);- Aanwezigheid van * CTCAE graad 2 toxiciteit (behalve alopecia, perifere neuropathie, ototoxiciteit en lymfopenie, die niet zijn uitgesloten als klasse 3 of minder) door voorafgaande kankertherapie;-Maligne ziekte anders dan behandeld in deze studie. Uitzonderingen op deze exclusie cirteria zijn de volgende: maligniteiten die curatief werden behandeld en zijn niet teruggekomen binnen 3 jaar voorafgaand aan het onderzoek; volledig gereseceerd basale cel en plaveiselcel huidkanker, en volledig gereseceerd carcinoma in situ van elk type;-Patiënten bekend met institiële longziekte of interstitiële pneumonitis, inclusief klnisch relevante radiatie pneumonitis (die bijvoorbeeld van invloed zijn op de dagelijkse activiteiten of waarvoor therapeutische interventie noodzakelijk is);- Patiënten die systemische therapie tegen kanker hebben ontvangen binnen 3 weken na de eerste dosis van LDK378. Patiënten, bij wie de directe eerdere behandeling een ALK-remmer was, kunnen beginnen met LDK378 binnen een week na de laatste dosis van de ALK-remmer;- Radiotherapie van de longen minder of gelijk aan 4 weken voor de start van de studiebehandeling of patiënten die niet zijn hersteld van radiotherapie gerelateerde toxiciteiten. Bestraling op alle andere anatomische plaatsen minder of gelijk aan 2 weken voor start van de studiebehandeling.;- Uitgebreide operatie binnen 2 weken van de eerste dosis LDK378. Het inbrengen van een maagsonde (G-buis), nasogastrische sonde (NG-buis), en centrale veneuze toetreding worden niet beschouwd als een uitgebreide operatie;- Patiënten die medicijnen innemen die bekend staan **als sterke remmers of inductoren van CYP3A4 / 5 die niet kunnen worden gestaakt binnen 1 week voor aanvang van de behandeling met LDK378 en voor de duur van de studie;- Patiënten die geneesmiddelen innemen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4 / 5 of CYP2C9 en een lage therapeutische index hebben die niet kunnen worden gestaakt binnen 1 week voor het starten van de behandeling met LDK378 en voor de duur van de studie;- Zwangere of zogende (borstvoeding) vrouwen, waarbij de zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouwelijke na de bevruchting en tot de beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve *-hCG laboratoriumtest.;- Vrouwen van vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen fysiologisch in staat om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve methoden van anticonceptie gebruiken gedurende de dosering en gedurende 30 dagen na het stoppen van de dosering. Zeer effectieve anticonceptie methoden omvatten:
* Totale onthouding (indien dit in overeenstemming is met de gewenste en de gebruikelijke levensstijl van de patiënt). Periodieke onthouding (bijvoorbeeld, een agenda, ovulatie, Symptothermale, post-ovulatie methoden) en de onthouding zijn geen aanvaardbare methoden van anticonceptie
* Sterilisatie van de vrouw (hebben een chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie gehad) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voor de behandeling met LDK378. Bij ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouwelijke is bevestigd door volgen hormoon niveaubepaling
* Sterilisatie van de man (ten minste 6 maanden voor screening). Voor vrouwelijke patiënten in de studie van de gesteriliseerde mannelijke partner moet dit de enige partner voor die patiënt zijn.
* Combinatie van twee van de volgende (a + b of a + c of b + c):
a. Het gebruik van orale, ingespoten of ingebracht hormonale methoden van anticonceptie of andere vormen van hormonale anticonceptie, dat een vergelijkbare werkzaamheid (kans op mislukken <1%) heeft als bijvoorbeeld hormoon een vaginale ring of transdermale hormoonanticonceptie.
b. Plaatsing van een spiraaltje (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
c. Barrière methoden van anticonceptie: Condoom of occlusieve dop (diafragma of cervicale / kluis caps) met zaaddodend schuim / gel / film / crème / vaginale zetpil
Bij gebruik van orale anticonceptie moeten vrouwen minimaal 3 maanden stabiel zijn op dezelfde pil voordat met de LDK378 behandeling gestart wordt.;- Seksueel actieve mannen, tenzij ze gebruik maken van een condoom tijdens het vrijen tijdens het gebruik van LDK378 en tot 3 maanden na het stoppen van de behandeling LDK378, mogen niet een kind verwekken in deze periode. Een condoom is nodig om ook gebruikt worden door gesteriliseerde mannen om de levering van het geneesmiddel te voorkomen via zaadvloeistof;- Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die kunnen interfereren met de interpretatie van onderzoeksresultaten. Naar het oordeel van de onderzoeker zou de patiënt niet geschikt voor de studie.;Patiënt heeft een voorgeschiedenis van pancreatitis of een voorgeschiedenis van verhoogde amylase of lipase als gevolg van een ziekte van de alvleesklier