Primaire doelstelling• Het doel is de veiligheid en tolerantie, de dosis-limiterende dosis, de maximum-tolereerbare dosis (MTD), PARP-inhiberende dosisrange van KU-0059436 in combinatie met paclitaxel / carboplatine bij patiënten met vergevorderde…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid: Voor alle patiënten zullen veiligheidsgegevens, inclusief
laboratoriumparameters en bijwerkingen, worden verzameld om de toxiciteit,
omkeerbaarheid van toxiciteit en dosisbeperkende toxiciteit van oraal
toegediend KU-0059436 te bepalen bij toediening in combinatie met i.v.
carboplatine, in combinatie met i.v. paclitaxel / carboplatine en in combinatie
met i.v. paclitaxel.
Secundaire uitkomstmaten
Anti-tumoractiviteit: Hoewel tumorrespons niet het primaire eindpunt is van dit
onderzoek, zullen patiënten met meetbare ziekte worden beoordeeld met behulp
van RECIST-criteria. Er zullen ook farmacokinetische gegevens worden verzameld.
Achtergrond van het onderzoek
Voorlopige resultaten uit een lopend fase I onderzoek (EudraCT 2005-001435-29)
wijzen op een inhiberend effect van KU-0059436 op het PARP (poly-(ADP-ribose)
enzym. Inhibitie van het PARP enzym heeft een invloed op het DNA herstel
mechanisme. Waarbij herstel van DNA in de meeste gevallen wenselijk is, kan het
in geval van kankertherapie ervoor zorgen dat cellen kunnen herstellen van
chemotherapie en bijgevolg een efficiente behandeling in de weg staan.
Het cytotoxische en therapeutisch effect van carboplatine berust voornamelijk
op de vorming van intrastrengen en DNA adducts met aangrenzende guanine restant
in tumor DNA met als gevolg inhibitie van tumor groei. Dit wordt ondersteund
door pre-klinische resultaten.
Een combinatietherapie van carboplatine en KU-0059436 zou een effectieve
anti-tumor behandeling kunnen zijn en rechtvaardigt verder onderzoek.
De combinatie van paclitaxel en carboplatine wordt als standaardbehandeling
gegeven aan patiënten met gevorderde eierstokkanker. Men heeft met deze
behandeling eveneens een hoge respons gezien bij patiënten metastatische
triple-negatieve borstkanker, inclusief patiënten die eerder met paclitaxel
werden behandeld. Het is de verwachting dat de toevoeging van paclitaxel aan de
KU-0059436 en carboplatine combinatie tot een goed klinisch resultaat zal
leiden bij deze patiënten.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
• Het doel is de veiligheid en tolerantie, de dosis-limiterende dosis, de
maximum-tolereerbare dosis (MTD), PARP-inhiberende dosisrange van KU-0059436 in
combinatie met paclitaxel / carboplatine bij patiënten met vergevorderde solide
tumoren.
De gekozen dosis zal worden gevalideerd bij een specifieke patiëntenpopulatie.
Secundaire doelstellingen
• Het identificeren van de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van de combinatie
van KU-0059436 en paclitaxel / carboplatine.
• Het bepalen van het plasmafarmacokinetische profiel van:
- KU-0059436
- KU-0059436 in combinatie met carboplatine
- KU-0059436 in combinatie met paclitaxel / carboplatine
- KU-0059436 in combinatie met paclitaxel
• Het bepalen van het farmacodynamisch profiel in verloop van de tijd van
KU-0059436 in combinatie met paclitaxel/carboplatine in surrogaat weefsel
• Het bepalen van de veiligheid van KU-0059436 in combinatie met paclitaxel
gegeven met 2 verschillende dosisniveaus.
• Om preliminaire beoordeling van de antitumoractiviteit van KU-0059436
mogelijk te maken wanneer toegediend in combinatie met paclitaxel /
carboplatine in specifieke patiëntenpopulaties.
• Het bepalen van de veiligheid en tolerantie van KU-0059436 Melt-Extrusion
(tablet) formulering in combinatie met paclitaxel / carboplatine.
Onderzoeksdoelstelling
• Het onderzoeken van biomarkers in volledig bloed, serum, urine- en
tumorbiopsies (bij behandeling en historisch) en hun correlatie met de
behandeling en met de ziekteprogressie/respons.
Onderzoeksopzet
Een fase-I, multi-center, open-label onderzoek waarbij oraal KU-0059436 in
combinatie met intraveneus carboplatine en in combinatie met intraveneus
paclitaxel / carboplatine wordt toegediend.
De studie bestaat uit 2 verschillende fasen; een dosisescalatiefase waarbij
naar de optimale behandeldosis wordt gezocht en een dosisexpansiefase waar de
veiligheid en tolerantie van de optimale behandeldosis wordt negegaan.
De dosisescalatiefase bestaat uit 4 delen:
Deel I: KU-0059436 (continue) + carboplatine
Deel IIa: KU-0059436 (continue) + pacltaxel / carboplatine
Deel IIb: KU-0059436 (continue) + paclitaxel
Deel III: KU-0059436 (onderbroken) + paclitaxel / carboplatine - dit deel wordt
enkel ondernomen wanneer in Deel II geen carboplatine dosis van AUC 5 of meer
wordt bereikt.
Deel IV: KU-0059436 (onderbroken) + paclitaxel / carboplatine - dit deel wordt
enkel ondernomen wanneer blijkt dat de gekozen dosis uit de 1e expansiefase
niet geschikt is voor verdere fase II/III studies.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Dosisescalatiefase: Deel I: Cyclus 1 duurt 28 dagen en alle volgende cycli duren 21 dagen. In cyclus 1 zal KU-0059436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 28 dagen en carboplatine zal intraveneus worden toegediend op dag 8. Alle andere cycli zal KU-005436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 21 dagen en carboplatine zal worden toegediend op dag 1. Startdosis is 50 mg bd KU-0059436 en 4 mg/ml.min carboplatine Deel IIa: Cyclus 1 duurt 28 dagen en alle volgende cycli duren 21 dagen. In cyclus 1 zal KU-0059436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 28 dagen en paclitaxel en carboplatine zullen intraveneus worden toegediend op dag 8. Alle andere cycli zal KU-005436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 21 dagen en paclitaxel en carboplatine zullen worden toegediend op dag 1. Indien 50 mg KU-0059436 tweemaal daags niet wordt verdragen, zal 50 mg KU-0059436 éénmaal daags worden ingenomen. Startdosis van KU-0059436 en carboplatine is de maximum-tolereerbare dosis van Deel I. De startdosis van paclitaxel is 90 mg/m2. Deel IIb: Cyclus 1 duurt 35 dagen en alle volgende cycli duren 28 dagen. In cyclus 1 zal KU-0059436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 35 dagen en paclitaxel zal intraveneus worden toegediend op dag 8, 15 en 22, ten minste 1 uur na inname van de KU-0059436 capsules. Alle andere cycli zal KU-005436 tweemaal daags worden ingenomen gedurende 28 dagen en paclitaxel zal worden toegediend op dag 1, 8 en 15. Startdosis is 100mg bd KU-0059436 en 90 mg/m2 paclitaxel. Deel III: Iedere cyclus duurt 21 dagen. KU-0059436 capsules of tabletten zullen eenmaal of tweemaal daags worden ingenomen voor een bepaald aantal dagen, gevolgd door een rustperiode. Paclitaxel and carboplatine worden op dag 1 toegediend. Startdosis van KU-0059436 en paclitaxel is de maximum-tolereerbare dosis van Deel II. De startdosis van carboplatine is 4 mg/ml.min. Deel IV: (zal enkel geopend worden als blijkt dat de gekozen dosis in de expansiefase niet geschikt is voor verdere fase II/II studies) Iedere cyclus duurt 21 dagen. KU-0059436 capsules of tabletten zullen eenmaal of tweemaal daags worden ingenomen voor een bepaald aantal dagen, gevolgd door een rustperiode. Paclitaxel and carboplatine worden op dag 1 toegediend. Andere KU-0059436 innameschema's (capsules of tabletten) voor een bepaald aantal dagen (tot 20 dagen) kunnen worden onderzocht in combinatie met carboplatine en paclitaxel. Startdosis van KU-0059436 zal bepaald worden door de arts/onderzoeker and de sponsor. De startdosis van carboplatine is 4 mg/ml.min en van paclitaxel is 175 mg/m2. Dosisexpansiefase (volgend op deel III en/of deel IV van de escalatiefase): Iedere cyclus duurt 21 dagen. De maximum-tolereerbare dosis van de combinatie KU-0059436 met paclitaxel / carboplatine uit Deel III en/of Deel IV zal worden geselecteerd voor de expansiefase. Wanneer de patiënt teveel bijwerkingen ondervindt van de carboplatine/paclitaxel combinatie, of wanneer de patiënt een maximum aantal cycli heeft gehad, wordt de mogelijkheid geboden om verder te gaan met KU-0059436 als monotherpie. Dit op voorspraak van de arts/onderzoeker en in overleg met de sponsor. De aanbevolen dosis van KU-0059436 is dan 400mg tweemaal daags (continue).
Inschatting van belasting en risico
De screeningprocedures bestaan uit: Medische voorgeschiedenis, Lichamelijk
onderzoek, Vitale levensfuncties (pols, bloeddruk, ademhalingssnelheid en
temperatuur), ECOG-prestatiestatus, ECG, CT scan of MRI van thorax en abdomen,
X thorax, bloedafname, tumor markers, urinetest en zwangerschapstest.
Voorafgaand aan de chemotherapie: bloedafname (hematologie en biochemie), een
lichamelijk onderzoek, navraag over de bijwerkingen die mogelijk ondervonden
worden en gebruik van geneesmiddelen. Tijdens de behandeling wordt om de 2
cycli een CT- of MRI scan uitgevoerd.
Tijdens cyclus 1 zal de patiënt wekelijks (dag 8, 15 en 22) voor bloedafname en
navraag over de bijwerkingen die mogelijk ondervonden worden en gebruik van
geneesmiddelen. Patiënten die deelnemen in deel IIb zullen tweemaal per week
voor bloedafname moeten komen.
In deel I, IIa en IIb zal extra bloed worden afgenomen voor de farmacokinetiek
gedurende ongeveer 8 uur op dag 1, 4 en 8. Verder worden nog 2 extra kinetiek
bloedafnames verricht op dag 9 (ongeveer 24u na Paclitaxel en/of Carboplatine
toediening) en 1 extra kinetiek bloedafname op dag 10 (ongeveer 48u na
Carboplatine toediening).
In deel III van het protocol zal extra bloed worden afgenomen voor
farmacokinetiek gedurende ongeveer 8 uur op dag 1. Afhankelijk van het
behandelschema kunnen er op dag 2 en dag 8 bloedafnames worden verricht. Bij
bepaalde behandelschema's kan een kinetiek bloedafname worden verricht op dag
18. In dat geval worden er geen extra bloedafnames verricht op dag 2 en dag 8.
Farmacodynamische bloedafnames worden in deel III verricht op dag 1,
voorafgaand aan de behandeling tot 4 uur na inname van de KU-0059436 capsules.
Verder op dag 2, dag 8, dag 10-12 en dag 15 worden telkens 1 extra bloedafname
voor farmacodynamisch onderzoek verricht. Bij bepaalde behandelschema's kan
een bloedafname gebeuren op dag 18. In dat geval worden er geen extra
bloedafnames verricht op dag 2 en dag 8.
Tijdens de volgende cycli moet de patiënt wekelijks komen (dag 8 en 15) voor
bloedafname en navraag over de bijwerkingen en gebruik van geneesmiddelen.
Tijdens het laatste bezoek: Lichamelijk onderzoek, Vitale levensfuncties (pols,
bloeddruk, ademhalingssnelheid en temperatuur), ECOG-prestatiestatus, ECG, CT
scan of MRI van thorax en abdomen, X thorax, bloedafname, urinetesten navraag
over de bijwerkingen die mogelijk ondervonden worden en gebruik van
geneesmiddelen.
Publiek
Building 411A, Floor 4
Sodertalje S-151 85
SE
Wetenschappelijk
Building 411A, Floor 4
Sodertalje S-151 85
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke toestemming na informatie.
2. Dosisescalatiefase: Mannelijke of vrouwelijke patiënten met een histologisch of cytologisch gediagnosticeerde maligne massieve tumor.
Niet-gerandomizeerde dosisexpansiefase: Vrouwelijke patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde metastatische triple-negatieve borstkanker (platinum-naïef) en vrouwelijke patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde gevorderde eierstokkanker, waarbij verdere behandeling met chemotherapie op platinumbasis is geïndiceerd.
Gerandomizeerde dosisexpansiefase: Vrouwelijke patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde meetbare metastatische borstkanker en vrouwelijke patiënten met histologisch of cytologisch gediagnosticeerde meetbare gevorderde eierstokkanker, waarbij verdere behandeling met chemotherapie op platinumbasis is geïndiceerd
3. Adequaat beenmerg, lever- en nierfunctie inclusief de volgende:
a. Hemoglobine >=10,0 g/dl (6,2 mM), absolute neutrofielentelling >=1500 x 106/L, bloedplaatjes >=100.000 x 106/L;
b. Totaal bilirubine : <=1,25 x normale bovenlimiet;
c AST (SGOT), ALT (SGPT) : <=2,5 x normale bovenlimiet;
d. Creatinine: <=1,5 x normale bovenlimiet.
4. Creatinineklaring (Cockcroft-Gault) binnen normaal bereik (>60 ml/min).
5. Leeftijd >= 18 jaar.
6. Prestatiestatus (PS): <=2 (ECOG-schaal).
7. Vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
8. De patiënt is bereid en in staat zich te houden aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief bezoeken aan het ziekenhuis voor behandeling en geplande follow-upbezoeken en onderzoeken.
9. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Elke chemotherapie, radiotherapie (behalve om palliatieve redenen), endocriene therapie of immunotherapie binnen vier weken vóór deelname aan het onderzoek (of een langere periode afhankelijk van de gedefinieerde kenmerken van de gebruikte middelen). Patiënten kunnen het gebruik van bisfosfonaten voor botziekte en corticosteroïden voortzetten op voorwaarde dat de dosis vóór en tijdens het onderzoek stabiel is. Zwaar voorbehandelde patiënten (>2 eerdere chemotherapiekuren en/of extensieve bestraling resulterend in beenmergdeficiëntie) zullen worden uitgesloten van het onderzoek.
Met beenmergdeficiëntie wordt bedoeld wanneer één of beide van onderstaande gevallen zich hebben voorgedaan:
- uitstel van chemotherapiekuur t.g.v. beenmergdeficiëntie
- groeifactoren werden toegediend t.g.v. de vorige chemotherapiekuur
2. Dosisescalatiefase:Meer dan twee eerdere platinum-bevattende chemotherapiekuren.
Niet-gerandomizeerde dosisexpansiefase: Meer dan twee eerdere platinum-bevattende chemotherapiekuren, behalve voor patiënten met metastatische triple-negatieve borstkanker die geen eerdere platinum-bevattende chemotherapie gehad mogen hebben.
Gerandomizeerde dosisexpansiefase: patiënten waarbij verdere behandeling met platinum niet is geïndiceerd.
3. Een zware chirurgische ingreep binnen 4 weken voor het begin van het onderzoek en patiënten moeten zijn hersteld van de gevolgen van een zware chirurgische ingreep.
4. Patiënten met een tweede actieve primaire kanker, behalve adequaat behandelde basale huidkanker of carcinoom in-situ van de cervix. Een tweede active primaire kanker wordt gedefinieerd wanneer er een ziekte vrije interval is van <3 jaar
5. Reeds bestaande perifere neuropathie >klasse 1.
6. Elke tegelijk bestaande medische conditie die naar de mening van de onderzoeker het risico in verband met de deelname van de patiënt aan het onderzoek aanzienlijk zal verhogen, bijv. gelijktijdig bestaande ernstige actieve infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn, of andere ernstige gelijktijdige ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, deelname aan het onderzoek uitsluit.
7. Psychiatrische aandoeningen of veranderde mentale status die het begrijpen van het proces van toestemming na ontvangst van informatie en/of naleving van het onderzoeksprotocol uitsluiten.
8. Symptomatische of bekende metastasen in de hersenen. Een scan om de afwezigheid van metastasen in de hersenen te bevestigen is niet nodig.
9. Maagdarmstoornissen die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel waarschijnlijk kunnen verstoren (bijv. gedeeltelijke darmobstructie of malabsorptie).
10. Patiënten die geen orale medicatie kunnen doorslikken.
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van allergische reacties op carboplatine, platina-bevattende verbindingen of mannitol.
12. Persistente toxiciteit (klasse 2 of hoger) door ongeacht welke oorzaak.
13. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
14. Patiënten met leverziekte, bijv. patiënten met bekende serologisch positieve hepatitis B of Hepatitis C daar zij meer risico lopen op toxiciteit van KU-0059436.
15. Immuno-gecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten van wie bekend is dat zij serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
16. Behandeling met ongeacht welk onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 30 dagen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2007-000939-26-NL |
| CCMO | NL16955.031.07 |