Een fase I/II, open-label, ongecontroleerd multicentrisch onderzoek met enkelvoudige dosis en toenemende dosering naar een adeno-geassocieerde virale vector met een codon geoptimaliseerd menselijk factor-IX-gen (AAV5-hFIX) dat wordt toegediend aan volwassen patiënten met een ernstige of matig-ernstige vorm van hemofilie B

De huidige behandeling voor hemofilie B in de westerse wereld bestaat uit
intraveneuze infusen van recombinant FIX concentraten op het moment van een
bloeding ("on demand" therapie). Dit is zeer effectief voor het stoppen van
bloedingen, maar kan spontane bloedingen of chronische schade die ontstaat na
een bloeding niet voorkomen. Bij patiënten met ernstige hemofilie B, kunnen
spontane bloedingen drastisch worden verminderd wanneer plasma FIX niveaus
continu worden gehandhaafd op of boven 1% van de normale waarde (0.01 IU / ml)
door profylactische toediening van FIX eiwit. Echter, de relatief korte
halfwaardetijd van hFIX maakt frequente intraveneuze toediening van FIX
concentraten (2-3 keer per week) noodzakelijk om de minimum waarde van * 1% te
handhaven. Frequente intraveneuze injecties zijn invasief, onhandig en zeer
problematisch voor kinderen. Omdat profylaxe het risico op spontane bloedingen
kan verminderen en kan bijdragen tot het verminderen of voorkomen van
gewrichtsschade, is dit de zorgstandaard aan het worden in landen met toegang
tot adequate hoeveelheden stollingsfactorconcentraten. Voor de Westerse landen,
is de zorgstandaard om profylaxe te beginnen vanaf 1 jaar, of na de eerste
gewrichtsbloeding.

De behandeling door regelmatige profylactische intraveneuze injecties is niet
curatief en is zeer veeleisend. Om de regelmatige injecties makkelijker te
maken, kan een port-a-cath geïmplanteerd worden onder de huid, meestal in de
borst. Het gebruik van port-a cath heeft profylactische behandeling
gemakkelijker gemaakt omdat zij veneuze toegang verstrekken, maar deze
apparaten zijn ook geassocieerd met een risico op bacteriële infecties.

Ongeveer 3-5% van de patiënten met ernstige hemofilie B ontwikkelen
alloantilichaam inhibitors die het effect kunnen neutraliseren van zowel
recombinant en plasma-afgeleide toegediende FIX. Inhibitor ontwikkeling wordt
beschouwd als het meest ernstige probleem in de huidige hemofiliezorg, omdat
het de effectiviteit van de behandeling beïnvloedt, de kans op
gewrichtsaandoeningen verhoogt, de kosten van hemofiliezorg verhoogt, en leidt
tot verhoogde morbiditeit.

Therapietrouw neemt sterk af wanneer patiënten de tienerjaren bereiken. 41% van
de patiënten meldt dat ze niet altijd hun voorgeschreven behandelregime volgen.
Dit is van grote zorg gezien het feit dat enkel 1-2 bloedingen al kunnen leiden
tot progressieve, onomkeerbare gewrichtsziekte.

De last van de ziekte is hoog, zowel voor de individuele patiënt en hun familie
als voor de samenleving. Patiënten zijn misschien niet in staat om deel te
nemen aan bepaalde activiteiten (bijv. contactsporten), en kunnen langdurige
beperkingen ondervinden in mobiliteit en functionaliteit hetgeen kan leiden tot
afwezigheid van school of werk. Problemen met maatschappelijke participatie en
integratie kunnen zich voordoen, in het bijzonder wanneer kinderen opgroeien.
Hemofiliepatiënten hebben minder kans op een full-time dienstverband en
arbeidsongeschiktheid komt vaker voor.

Leven met hemofilie kan een duidelijke invloed hebben op het geestelijk
welzijn, met name onder jongeren, en tekenen van depressie zijn niet ongewoon.
De economische last voor de samenleving is aanzienlijk. Hemofiliepatiënten
krijgen gemiddeld 2-3 keer meer gezondheidszorg dan een gemiddelde inwoner in
de ontwikkelde landen.Het beschreven gebruik van FIX vervangende therapie
varieert sterk in de nationale economieën, zelfs onder de rijkste landen.
Trends suggereren dat het gerapporteerde FIX-gebruik toeneemt met een
toenemende economische draagkracht, en dat deze is toegenomen in de tijd.
Trends suggereren ook dat de consumptie van FIX met een hogere snelheid is
toegenomen in landen met een hoog gemiddeld inkomen. Echter, ongeveer 70-80%
van de hemofilie B populatie op de wereld, vooral in de ontwikkelingslanden,
krijgt een inadequate of helemaal geen behandeling wegens het niet beschikbaar
zijn van en / of het onbetaalbaar zijn van de factorconcentraten.

Somatische gentherapie voor hemofilie B biedt de mogelijkheid om de ernst van
de ziekte te verschuiven van een ernstig fenotype naar een matig of mild
fenotype door continue endogene productie van FIX na een enkele toediening van
de vector, vooral omdat een kleine stijging van de circulerende FIX het
fenotype aanzienlijk kan verbeteren.

Pre-klinische gegevens suggereren dat intraveneuze toediening van AAV5-hFIX het
lichaam in staat stelt om langdurig FIX te produceren, en dat een dergelijke
toediening niet geassocieerd is met significante veiligheidsproblemen.

Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van de veiligheid van
systemische toediening van AAV5-hFIX, een adeno geassocieerde virale vector met
een codon-geoptimaliseerd menselijk FIX-gen, aan volwassen patiënten met een
ernstige of matig-ernstige vorm van hemofilie B.

De secundaire doelen betreffen de werkzaamheid en veiligheid van systemische
toediening van AAV5-hFIX aan volwassen patiënten met een ernstige of
matig-ernstige vorm van hemofilie B.

Dit is een open-label, ongecontroleerd onderzoek met enkelvoudige dosis en
oplopende dosering. Het onderzoek bestaat uit twee cohorten met elk 5-7
proefpersonen. Elke proefpersoon krijgt een enkelvoudige dosis van het
onderzoeksmiddel (AAV5-hFIX) en wordt vervolgens 5 jaar gevolgd wat betreft
veiligheid en werkzaamheid op basis van FIX concentraties, bloedingspatronen en
gebruik van FIX-vervangende therapie.

Het onderzoeksmiddel (Investigational Medicinal Product - IMP), AAV5-hFIX, wordt eenmalig toegediend als intraveneuze infusie. Proefpersonen worden ingedeeld in een van de twee cohorten waarin de volgende doseringen gepland zijn: - Cohort 1 (5 proefpersonen): AAV5-hFIX 5 × 10E12 gc/kg - Cohort 2 (5-7 proefpersonen): AAV5-hFIX 2 × 10E13 gc/kg

Tijdens de studie zijn er, per proefpersoon, 35 reguliere studie bezoeken aan
de kliniek gepland. Als de onderzoeksarts, of de proefpersoon, dit noodzakelijk
acht kunnen er aanvullende bezoeken worden gepland. Ook zullen er aanvullende
bezoeken zijn tijdens het afbouwen en na het stoppen van de preventieve
FIX-substitutietherapie.
Tijdens elk bezoek zal de proefpersoon de arts/onderzoeker zien, zullen
bijwerkingen en medicatie genoteerd worden, zal er een lichamelijk onderzoek
plaatsvinden, zullen bloeddruk/pols/ temperatuur gemeten worden, zullen er
bloedafnames plaatsvinden, en zal er een gesprek plaatsvinden betreffende de
data die de proefpersoon heeft ingevuld in zijn electronisch dagboek tussen de
veschillende bezoeken.
Tijdens sommige van deze bezoeken zal er tevens een uitvoerig
gewrichtsonderzoek plaatsvinden, en zal de proefpersoon gevraagd worden een
gezondheidsgerelateerde vragenlijst over de kwaliteit van leven in te vullen.
In de eerste 12 weken na de infusie zal de proefpersoon de kliniek twee keer
per week bezoeken; een van deze bezoeken zal enkel een afspraak zijn voor
bloedafname om leverenzymen en Factor IX-activiteitsniveau te monitoren (deze
bezoeken zijn gemarkeerd met *b* in het protocol en ICF). Met deze bezoeken
meegerekend zijn er, per proefpersoon, in totoaal 47 studie bezoeken aan de
kliniek gepland tijdens de studie.

De volgende mogelijke risico's/bijwerkingen kunnen optreden na toediening van
AAV5-hFIX:
* Er bestaat een risico op AAV5-hFIX infusiegerelateerde bijwerkingen.
* De intraveneuze toediening van AAV5-hFIX kan tot verhoogde leverenzym waarden
leiden.
* Na het intraveneuze infuus wordt de AAV-vector in het lichaam verspreid en
zou deze eventueel ook in andere cellen dan de levercellen terecht kunnen
komen.
* Er is een risico dat er in het immuunsysteem antistoffen aanwezig zijn tegen
de AAV5-vector. Daarnaast bestaat er een risico dat het lichaam antistoffen
tegen de AAV5-vector gaat produceren na het AAV5-hFIX-infuus en dat deze
antistoffen niet zullen verdwijnen.
* Er bestaat een risico dat het immuunsysteem antistoffen gaat ontwikkelen
tegen de door het lichaam geproduceerde factor IX (FIX).
* Als te snel na de AAV5-hFIX-dosering gestopt wordt met substitutietherapie
bestaat er een risico op bloedingen.
* Tijdens de studiebezoeken worden er bloedmonsters afgenomen, bij het nemen
van bloedmonster, bestaat er een risico op; blauwe plekken op de afnamelocatie,
een pijnlijk gevoel, mogelijk bloedingen, duizeligheid en/of flauwvallen, en er
bestaat een kleine kans op een infectie.

De onderzoeksarts en het onderzoeksteam hebben in de loop van deze studie
regelmatig contact met de proefpersoon en zullen de proefpersoon nauwlettend in
de gaten houden. Er is echter geen garantie dat de proefpersoon ook
daadwerkelijk profijt van deze studie zal hebben. Indien deze studie positieve
resultaten oplevert, kan dit de eerste stap zijn om dit product ter beschikking
te stellen aan alle patiënten met hemofilie B.