Een multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek dat de efficiëntie en veiligheid van LY2439821 vergelijkt met deze van etanercept en placebo bij patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis

LY2439821 (ixekuzimab) is een gehumaniseerd immunoglobuline G subklasse 4
(IgG4) monoklonaal anti-lichaam (MAb) dat de cytokinine interleukine-17A
(IL-17A, ook wel IL-17 genoemd) neutraliseert. Het heeft een hoge affiniteit
voor en neutraliseert de activiteit van IL-17 van mens en aap. Het heeft hoge
specificiteit met IL-17A (IL-17) en heeft geen kruisreactie met andere
IL-17-familieleden (IL-17B-F). Ixekuzimab blokkeert de verbinding van IL-17 met
de IL-17-receptor (IL-17R). Specifieke remming van IL-17 vertegenwoordigt een
doelgerichte aanpak voor de beheersing van psoriasis (Ps) en een vernieuwend
actiemechanisme in vergelijking met andere behandelingen van Ps Zo kan
ixekuzimab een therapeutische optie zijn voor patiënten die kandidaat zijn voor
de eerste systemische behandeling en voor patiënten die niet meer reageren op,
nooit hebben gereageerd op, of intolerant zijn voor de huidige geneesmiddelen
op de markt. Ixekuzimab kan een alternatieve behandeling zijn die een gunstige
verhouding tussen voordelen en risico's biedt. Vooral van het richten op IL-17
met ixekuzimab wordt verondersteld dat dit optimale therapeutische voordelen
biedt terwijl het risico afneemt dat de afweermechanismen van de patiënt worden
beïnvloed. Dit kan inherent zijn met sommige andere biologische
immunomodulerende behandelingen.

Voor verdere informatie zie pagina 24-26 van het protocol.

Doelstellingen: Het onderzoek wil in de eerste plaats beoordelen of 80 mg
LY2439821 elke 2 weken (Q2W) of elke 4 weken (Q4W):
* Superieur is aan een placebo in Week 12 voor de behandeling van patiënten met
matige tot ernstige Ps vulgaris zoals gemeten door:
oDe proportie patiënten met een sPGA (static Physician Global Assessment)
(0,1) met minstens een verbetering van 2 punten vanaf baseline.
o De proportie patiënten die vanaf baseline een verbetering van *75% behalen
voor de Psoriasis Areas and Severity Index (PASI 75).
* Niet inferieur is aan etanercept in Week 12 voor de behandeling van patiënten
met matige tot ernstige Ps vulgaris zoals gemeten door:
o De proportie patiënten die vanaf baseline een verbetering van *75% behalen
voor PASI (PASI 75).
o De proportie patiënten met een sPGA (0,1) met een verbetering van minstens
2 punten vanaf baseline.
* Superieur is aan etanercept in Week 12 voor de behandeling van patiënten met
matige tot ernstige Ps vulgaris zoals gemeten door:
o De proportie patiënten die vanaf baseline een verbetering van *75% behalen
voor PASI (PASI 75).
o De proportie patiënten met een sPGA (0,1) met een verbetering van minstens
2 punten vanaf baseline.

De belangrijkste secundaire doelstellingen van het onderzoek moeten beoordelen
of:
* De efficiëntie van een inductiedosis van 80 mg LY2439821 Q2W of Q4W superieur
is aan een placebo in Week 12 zoals gemeten door:
o De proportie patiënten die een sPGA (0) (remissie) behalen.
o De proportie patiënten die een verbetering van *90% behalen voor PASI
(PASI 90).
o De proportie patiënten die een verbetering van 100% behalen voor PASI
(PASI 100).
* De efficiëntie van een inductiedosis van 80 mg LY2439821 Q2W of Q4W superieur
is aan etanercept in Week 12 zoals gemeten door:
o De proportie patiënten die een sPGA (0) (remissie) behalen.
o De proportie patiënten die een PASI 90 behalen.
o De proportie patiënten die een PASI 100 behalen.
* De efficiëntie van een onderhoudsdosis van 80 mg LY2439821 Q4W of Q12W in
vergelijking met een placebo zoals gemeten door:
o De proportie patiënten die een sPGA (0,1) behouden vanaf Week 12, na een
nieuwe randomisering aan het begin van de periode van
onderhoudsdosis, tot Week 60.

De andere secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn de volgende:
* Om de efficiëntie van 80 mg LY2439821 Q2W of Q4W te beoordelen in
vergelijking met een placebo en etanercept in Week 12 en in de loop
van de onderzoeksperiode van 12 weken door evaluatie van:
o De duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door de proportie
patiënten met een sPGA (0,1) met ten minste een verbetering
van 2 punten vanaf baseline.
o De duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door de proportie
patiënten met een sPGA (0).
o De proportie patiënten met sPGA (0, 1) in Week 4 voor 80 mg LY2439821 Q2W
of Q4W is superieur aan de proportie patiënten met sPGA
(0, 1) die met etanercept worden behandeld.
o De duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door de proportie
patiënten dat een verbetering van *50% behaalden voor PASI-
score vanaf baseline (PASI 50), PASI 75, PASI 90 en PASI 100.
o De duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door wijziging en
percentage van verbetering van PASI vanaf baseline.
o De proportie patiënten met PASI 75 in Week 4 voor 80 mg LY2439821 Q2W of
Q4W is superieur aan de proportie patiënten met PASI 75 die
met etanercept worden behandeld.
o De tijd voor sPGA-respons, zoals gemeten door een sPGA (0,1).
o De tijd voor PASI 75-respons.
o Percentage van lichaamsoppervlakte (BSA) die door Ps wordt getroffen.
o Wijziging vanaf baseline van NAPSI-score bij patiënten waarbij de
vingernagels zijn getroffen.
o Wijziging vanaf baseline in Ps Scalp Severity Index (PSSI)-score bij
patiënten waarbij de hoofdhuid is getroffen.
o Wijziging vanaf baseline in ernst van jeuk (score op NRS [Numeric Rating
Scale] voor jeuk).
o Wijziging vanaf baseline op DLQI (Dermatology Life Quality Index).
o Wijziging vanaf baseline in gewrichtspijn (score op VAS [Visueel Analoge
Schaal]) bij patiënten met arthritis psoriatica (PsA).
o Wijziging vanaf baseline in andere eindpunten van gezondheidsresultaten:
Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Report (16
items) (QIDS-SR16), alle scores van de enquête Work Productivity
Activity Impairment - Psoriasis (WPAI-PSO) (absenteïsme,
presenteïsme, verlies van productiviteit op het werk en verslechterde
activiteit), scores voor Medical Outcomes Study 36-Item Short Form
Health Survey (SF-36), Physical Component Summary (PCS) en Mental
Component Summary (MCS), en de algemene beoordeling van de
ernst van de ziekte bij de patiënt.
o Wijziging vanaf baseline in Palmoplantar PASI (PPASI) en de proportie
patiënten dat een verbetering van *50% van PPASI-score vanaf
baseline (PPASI 50), een verbetering van *75% van PPASI-score vanaf
baseline (PPASI 75) en een verbetering van 100% van PPASI-score
vanaf baseline (PPASI 100) behaalde bij patiënten met palmoplantar.
* Voor de beoordeling van het onderhoud van de efficiëntie van 80 mg LY2439821
Q4W of Q12W in vergelijking met placebo in Week 60 en
tijdens de periode met onderhoudsdosis onder patiënten die een sPGA (0,1)
hadden in Week 12 en opnieuw werden gerandomiseerd door
evaluatie van:
o Tijd tot terugval (sPGA *3).
o Duur van het verlies van respons op de behandeling tot terugval, zoals
gemeten door een sPGA *3.
o De proportie patiënten die remissie onderhouden of bereiken (een sPGA
[0]).
o Duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door verandering vanaf
baseline van sPGA-score.
o Duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door de proportie
patiënten die een sPGA (0,1) onderhouden, en door de proportie
patiënten die een sPGA (0) onderhouden.
o Duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door verandering vanaf
baseline en percentage van verbetering van PASI vanaf
baseline.
o Percentage van aanwezigheid Ps op BSA.
o Optreden van opstoot binnen 8 weken (verergering van Ps over baseline
sPGA-score of wijziging in fenotype van Ps [bijvoorbeeld, van vlek
tot puisten]) na opnieuw te zijn gerandomiseerd naar placebo in Week 12.
o Duur van respons op de behandeling, zoals gemeten door de proportie
patiënten die een PASI 75, PASI 90 en PASI 100 onderhouden.
o Wijziging vanaf baseline van NAPSI-score bij patiënten waarbij de
vingernagels zijn getroffen.
o Wijziging vanaf baseline van PSSI-score bij patiënten waarbij de hoofdhuid
is getroffen.
o Wijziging vanaf baseline voor score van ernst van jeuk (Itch NRS).
o Wijziging vanaf baseline op DLQI (Dermatology Life Quality Index).
o Wijziging vanaf baseline voor score voor gewrichtspijn (VAS) bij patiënten
met PsA.
o Wijziging vanaf baseline in andere eindpunten van gezondheidsresultaten:
QIDS-SR16, alle scores van de WPAI-PSO (absenteïsme,
presenteïsme, verlies van productiviteit op het werk en verslechterde
activiteit), SF-36 PCS- en MCS-scores, en de algemene beoordeling
van de ernst van de ziekte bij de patiënt.
o Wijziging vanaf baseline in PPASI en het deel patiënten die een
verbetering van *50% van PPASI-score vanaf baseline (PPASI 50), een
verbetering van *75% van PPASI-score vanaf baseline (PPASI 75), en een
verbetering van 100% van PPASI-score vanaf baseline (PPASI
100) behaalden bij patiënten met palmoplantar.
* Voor de beoordeling van de efficiënte van 80 mg LY2439821 Q4W na terugval van
de ziekte na opnieuw te zijn gerandomiseerd naar
placebobehandeling in de periode van onderhoudsdosis door evaluatie van:
o De proportie patiënten die opnieuw een sPGA (0,1) bereiken binnen 12 weken
na de LY2439821-behandeling.
o De proportie patiënten die een PASI 75, PASI 90, PASI 100 binnen 12 weken
na LY2439821-behandeling hebben behaald.
* Om de potentiële ontwikkeling van anti-LY2439821 antilichamen en de invloed
ervan op de veiligheid van de patiënt en de efficiëntie te
beoordelen.

De verkennende doelstellingen van het onderzoek moeten bij patiënten met matige
tot ernstige Ps vulgaris als volgt worden geëvalueerd:
* Om de invloed van LY2439821 op de wijziging vanaf baseline te verkennen in
mate van de utiliteit van de gezondheidstoestanden (European
Quality of Life * 5 Dimensions 5 Level [EQ-5D 5L]), VAS voor pijn aan de
huid, gebruik van gezondheidszorgvoorzieningen en zelf gemelde
zorgen over uitzicht van de huid (PSAB-schaal [Ps Skin Appearance
Bothersomeness]) in vergelijking met placebo.
* Om de psychometrische verhoudingen (zoals betrouwbaarheid, geldigheid en
responsiviteit) van de NRS en PSAB voor jeuk te beoordelen.
* Het vormen en evalueren van subgroepen die verschillende verhouding tussen
risico en voordeel of nadeel van de behandeling hebben met
de Enterprising Selective Multi-Instrument Blend for Heterogeneity-analysis
(ENSEMBLE) Minimum Data Set (MDS).
* Het verkennen van biomarkers van ziekte, medicijngebruik of deze die
voorspelbaar zijn op het gebied van respons op LY2439821-
behandeling die voorkomen in serum, plasma, messenger ribonucleic acid (mRNA)
en desoxyribonucleïnezuur (DNA) stalen.
* Om de invloed van LY2439821 te onderzoeken in vergelijking met placebo in
Week 4 en 12 voor verandering vanaf baseline in aanwezigheid
of afwezigheid van psoriasis in het gezicht (zoals aangetoond door de
onderzoeker in het casusformulier [CRF]) en metingen van de
levenskwaliteit (SF-36 MCS en DLQI) en storing aan het uitzicht van de huid
(PSAB) in de subgroep van patiënten met Ps in het gezicht.
* De effectiviteit bepalen van 80 mg LY2439821 Q2W of 80 mg LY2439821 Q4W
vergeleken met placebo op gewrichtspijn bij week 12 en de de studie periode tot
week 12, evenals week 60 en de maintenance periode. Dit in patienten met met
een sPGA (0,1) bij week 12 en die opnieuw gerandomiseerd zijn. Dit wordt
geevalueerd door de te kijken of er een verandering is met de baseline meting
van de gewichtspijn (VAS schaal) in patienten met PsA op baseline.

Onderzoek I1F-MC-RHBA (RHBA) RHBA is een fase 3, multicentrisch,
gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, actief vergelijkend
onderzoek met parallelle groepen dat het effect bestudeert op de
eindpuntmetingen van de primaire efficiëntie in 12 weken van 2
doseringsschema's van 80 mg LY2439821 (elke 2 weken [Q2W] of elke 4 weken
[Q4W]; elk met een startdosis van 160 mg) tegenover placebo en tegenover
etanercept (50 mg tweemaal per week) bij patiënten met matige tot ernstige
psoriasis vulgaris (Ps). Alle onderzoeksproducten worden subcutaan toegediend.
Een geblindeerde periode van onderhoudsdosis volgt om het onderhoud van respons
in Week 60 te evalueren met 2 verschillende doseringsintervallen van 80 mg
LY2439821 (elke 4 weken [Q4W] of elke 12 weken [Q12W]), en terugval of opstoot
na het stoppen van de behandeling, en respons op behandeling met LY2439821 na
terugval. Langdurige efficiëntie en veiligheid van LY2439821 wordt gedurende
maximaal 5 jaar geëvalueerd bij patiënten die aan het hele onderzoek deelnemen.
Het onderzoek bestaat uit 5 periodes:
* Periode 1: Screeningsperiode (Bezoek 1 en 1A) van 7 tot 30 dagen voorafgaand
aan Periode 2 (baseline; Week 0; Bezoek 2)
* Periode 2: De periode van inductiedosis is een dubbelblinde, dubbelplacebo
(zowel LY2439821 als etanercept hebben overeenstemmende placebo's)
behandelingsperiode die loopt van Week 0 (baseline; Bezoek 2) tot Week 12
(Bezoek 7); de dosis wordt tweemaal per week toegediend van Week 0 tot Week 12
en de evaluatie van de primaire eindpunten gebeurt in Week 12 voorafgaand aan
de dosis van Week 12.
* Periode 3: De periode van onderhoudsdosis is een dubbelblinde
behandelingsperiode met LY2439821 en placebo voor LY2439821 die loopt van Week
12 (Bezoek 7) tot Week 60 (Bezoek 19). Drie behandelingsgroepen (80 mg
LY2439821 Q4W, 80 mg LY2439821 Q12W en placebo) worden geëvalueerd om het
optimale doseringsinterval te bepalen voor het onderhouden van
respons/remissie, om terugval of opstoot te evalueren na het stoppen van de
behandeling, en om respons op de behandeling te meten na een terugval. In Week
12 (Bezoek 7) worden patiënten die deelnemen aan Periode 3, geclassificeerd als
iemand die reageert of niet reageert op basis van de volgende criteria:
- Iemand die reageert = sPGA-score van *0* of *1* met ten minste een
verbetering van 2 punten vanaf baseline
- Iemand die niet reageert = sPGA-score van >1.
* Periode 4: Periode van langdurige verlenging van Week 60 (Bezoek 19) tot Week
264 (Bezoek 36).
* Periode 5: Periode van follow-up na de behandeling die loopt van het laatste
bezoek van de behandelingsperiode of het bezoek bij vroegtijdige stopzetting
(ETV) tot minimaal 12 weken na dat bezoek.

Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening of ingreep: Periode van inductiedosis > 80 mg LY2439821 Q2W = een startdosis van 160 mg (Week 0), toegediend als 2 subcutane (SC) injecties gevolgd door 80 mg, toegediend als 1 SC injectie Q2W (Week 2, 4, 6, 8 en 10). Om de blindering te behouden, wordt vanaf Week 0 tot Week 12 tweemaal per week een placebo voor etanercept gegeven. > 80 mg LY2439821 Q4W = een startdosis van 160 mg (Week 0), toegediend als 2 SC-injecties gevolgd door 80 mg, toegediend als 1 SC- injectie Q4W (Week 4 en 8). Om de blindering te behouden, wordt vanaf Week 0 tot Week 12 tweemaal per week een placebo voor etanercept gegeven. Periode van onderhoudsdosis en langdurige verlenging > 80 mg LY2439821 Q4W = een dosis van 80 mg, toegediend als 1 SC-injectie + placebo voor LY2439821 als 1 SC-injectie in Week 12; vervolgens 80 mg, toegediend als 1 SC-injectie Q4W. > 80 mg LY2439821 Q12W = een dosis van 80 mg, toegediend als 1 SC-injectie + placebo voor LY2439821 als 1 SC-injectie in Week 12; vervolgens 80 mg, toegediend als 1 SC-injectie Q12W. Om de blindering met Q4W dosisschema te behouden, wordt een placebo toegediend als 1 SC-injectie in Week 16, 20, 28, 32, 40, 44, 52, 56, enzovoort, tot wanneer de status >blind> van het onderzoek wordt opgeheven. > Er wordt geen dosis van LY2439821 toegediend in Week 256. Indien er een dosis wordt gemist in week 0 tot week 12, dient deze binnen 1 dag van de geplande dag van de week toegediend te worden. Vanaf week 12 dient een gemiste dosis binnen 5 dagen van de geplande dag toegediend te worden. Geplande duur van de behandeling: Maximaal 5 jaar voor de toediening van het onderzoeksproduct (ixekuzimab) en maximaal 5 jaar en 28 weken voor deelname aan 5 periodes (Screeningsperiode: 7 tot 30 dagen; Periode van inductiedosis: 12 weken; Periode van onderhoudsdosis: 48 weken; Periode van langdurige verlenging: 196 weken; Periode van follow-up na de behandeling: 12 tot 24 weken na de datum van de ETV van de patiënt of laatste regelmatig gepland bezoek). Referentiebehandeling, dosis en wijze van toediening of vergelijkende interventie: Periode van inductiedosis > 50 mg Etanercept tweemaal per week = Etanercept 50 mg (1 SC-injectie), toegediend tweemaal per week vanaf Week 0 tot Week 12. Om de blindering van LY2439821 te behouden, wordt een placebo voor LY2439821, toegediend als 2 SC-injecties (Week 0) gevolgd door een placebo voor LY2439821 Q2W, toegediend als 1 SC-injectie (Week 2, 4, 6, 8 en 10). > Placebo = Placebo voor LY2439821 (Week 0), toegediend als 2 SC-injecties gevolgd door placebo voor LY2439821 Q2W (Week 2, 4, 6, 8 en 10). Placebo voor etanercept (1 SC-injectie) tweemaal per week toegediend vanaf Week 0 tot Week 12. Periode van onderhoudsdosis en langdurige verlenging > Placebo voor LY2439821 = placebo toegediend als 2 SC-injecties in Week 12 gevolgd door placebo, toegediend als 1 SC-injectie Q4W.

risico's in verband met LY2439821
De vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 1% maar minder dan 10% van de
mensen) zijn:
- vaak gerapporteerde infecties zijn onder andere urineweginfectie, infectie
van de bovenste luchtwegen, loopneus en keelpijn.
- Een verhoogde bloeddruk is een algemene bijwerking.
- Bij patienten met RA kwam een laag aantal witte bloedcellen veel voor,
hierdoor zullen er vaker infecties ontstaan. Er kunnen antistoffen worden
aangemaakt tegen het gegeven eiwit, hierdoor kan de medicatie sneller worden
geelimineerd of niet meer werken.
- Bij deze patienten die antistoffen aanmaken, kunnen ook alergische reacties
plaatsvinden. Lichte alergische reacties kunnen zijn jeuk, huiduitslag of
netelroos. Ernstige allergische reacties kunnen zijn koorts, koude rillingen,
hoofdpijn, spierpijn, duizeligheid, een zeer lage bloeddruk en moeite met
ademhalen.
- Eiwitten kunnen ook zwelling, roodheid of irritatie op de injectieplek
veroorzaken.
- Ook de injectie zelf kan zorgen voor roodheid, bloeding, uitslag of netelroos
op de plaats van injectie.

Andere vaak gemelde bijwerkingen bij mensen met RA die met LY2439821 behandeld
zijn in 2 van de studies, zijn:
* rugpijn * griep
* gebroken botten * hoofdpijn
* bronchitis * misselijkheid
* blauwe plekken * pijn in spier of gewricht
* hoest * huiduitslag met jeuk
* diarree * maagpijn
* duizeligheid * moeite om in slaap te komen of in slaap te
blijven
* droge mond * braken
* vermoeidheid * verergering van reumatoïde artritis
* koorts

Andere vaak gemelde bijwerkingen bij mensen met psoriasis die met LY2439821
behandeld zijn in 2 van de studies, zijn:
* een snee in de huid * hoofdpijn
* angstgevoelens * herpesinfectie (koortslip)
* artritis * infectie van het ooglid
* atletenvoet * infectie onder de huid
* brandend of prikkelend gevoel op de huid * jeuk
* hoest * lage bloeddruk
* diarree * misselijkheid
* duizeligheid * pijn
* droge huid * pijn in spier of gewricht
* oorontsteking * huiduitslag of een rode huid
* vermoeidheid * maagpijn
* koorts * verergering van de psoriasis