Vroege detectie van CTEPH na acute longembolie met hulp van een nieuw niet-invasief screeningsalgoritme

Met een geschatte incidentie in Nederland van 0,7-1.0 per 1.000 inwoners per
jaar zijn longembolieën een frequent voorkomende aandoening. Naast kortetermijn
complicaties als embolie gerelateerde sterfte en bloedingen als gevolg van de
behandeling, bestaan er ook langetermijn complicaties, zoals pulmonale
hypertensie als gevolg van niet geheel opgeloste longembolieën. Deze zogenoemde
chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (CTEPH) is een zeer ernstige
aandoening die gepaard gaat met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, met
name als niet tijdig gestart wordt met een adequate behandeling: bij tijdige
diagnose kan in veel gevallen de aandoening door middel van een operatie
genezen worden.

CTEPH wordt gekarakteriseerd door pulmonale hypertensie veroorzaakt door
obstructie van de arteria pulmonalis en haar aftakkingen door chronische
intraluminale trombi. Dit gaat gepaard met een karakteristieke arteriopathie,
verhoogde vaatweerstand en progressief rechterhartfalen. De precieze incidentie
van CTEPH na een longembolie staat hevig ter discussie: hoog kwalitatieve
studies rapporteerden uiteenlopende schattingen van 0.5% tot 4.0% binnen twee
jaar na een longembolie diagnose, sterk afhankelijk van de criteria waarmee de
studiepatiënten geselecteerd waren. Hoewel een vroege diagnose en tijdig
ingestelde behandeling de prognose van patiënten met CTEPH sterk kan
verbeteren, geven internationale toonaangevende richtlijnen geen aanbevelingen
over hoe lang en op welke manier patiënten na een longembolie gevolgd moeten
worden. De voornaamste reden hiervoor is het ontbreken van wetenschappelijke
onderbouwing voor screeningsprogramma*s gericht op CTEPH.

Zonder een specifiek screeningsprogramma is het opsporen van CTEPH na een acute
longembolie uitdagend daar er geen specifieke klachten of symptomen van CTEPH
zijn: de meeste patiënten rapporteren symptomen van hartfalen zoals benauwdheid
of neiging tot flauwvallen, maar de ernst van de symptomen verschilt sterkt
tussen individuele patiënten. Daarnaast kan een vergevorderd ziektestadium zich
nog manifesteren met subtiele klachten. Tenslotte is benauwdheid een zeer
aspecifieke klacht, die ook kan passen bij tal van andere aandoeningen als
longemfyseem, astma, bloedarmoede, hartfalen door andere oorzaken, overgewicht
en deconditionering na de ziekenhuisopname voor de longembolie. Door al deze
onzekerheden is er te weinig structurele aandacht voor CTEPH, wat resulteert in
belangrijke onderdiagnostiek: zelfs bij een *werkelijke* ziekte incidentie van
0.5% na een acute longembolie, zouden er jaarlijks in Nederland 560 tot 800
nieuwe ziektegevallen van CTEPH moeten zijn (bij een geschatte longembolie
incidentie in Nederland van 0,7-1.0 per 1.000 inwoners). Cijfers uit de
belangrijkste verwijs- en behandelcentra van pulmonale hypertensie en CTEPH
liggen een stuk lager met 50 tot 80 nieuwe diagnoses per jaar. Al met al is er
internationale consensus dat alle longembolie patiënten ergens in het beloop
van hun ziekte geëvalueerd moeten worden op het ontwikkelen van CTEPH, om
onderdiagnostiek te voorkomen. De meest optimale manier waarop dat dient te
gebeuren is echter niet bekend.

De gouden standard voor de CTEPH diagnose, de zogenaamde conventionele arteria
pulmonalis katheterisatie, is een duur en invasief onderzoek. Daarmee is het
onethisch en onpraktisch dit onderzoek in te zetten als eerste screeningstest
in patiënten die een longembolie hebben doorgemaakt. Een echografie van het
hart is de screeningstest van keuze bij verdenking op alle vormen van pulmonale
hypertensie. Echter, een studie waarin alle longembolie patiënten in de jaren
na deze diagnose werden onderworpen aan dit onderzoek toonde aan dat de
opbrengst van deze strategie in geen verhouding stond met de kosten die hieraan
verbonden waren. In de zoektocht naar een eenvoudige en kosteneffectieve manier
om patiënten te selecteren bij wie enerzijds CTEPH kan worden uitgesloten en
bij wie anderzijds verder kostbaar en meer invasief onderzoek wel geïndiceerd
en kosteneffectief is, heeft onze onderzoeksgroep in het kader van de *InShape
studie* een eenvoudig algoritme ontwikkeld, dat gebaseerd is op een
elektrocardiogram (ECG) en een NT-proBNP bloedtest.

In een case-control studie van 160 longemboliepatiënten met klachten die zouden
kunnen passen bij CTEPH maar bij wie deze diagnose uitgesloten was, en 82
patiënten met aangetoonde CTEPH, bleek dat een normale NT-proBNP bloedwaarde en
een ECG zonder 3 specifieke kenmerken, de zogenaamde *CTEPH rule-out criteria*,
nauwkeurig onderscheid maakte tussen deze twee patiënt groepen. De
sensitiviteit van dit algoritme was 94% (95%CI 86-98%), de specificiteit 65%
(95% CI 56-72%); met deze getallen zou in een fictieve patiëntengroep met een
CTEPH prevalentie van 10% de negatief voorspellende waarde nog steeds boven de
99% zijn.

De *CTEPH rule-out criteria* zijn zeer recent verder bestudeerd in een post-hoc
analyse van een Duitse cohort studie bestaande uit 134 opeenvolgende patiënten
die waren gediagnosticeerd met en behandeld voor een acute longembolie. De
*CTEPH rule-out criteria* werden in alle patiënten toegepast. Tevens
ondergingen alle patiënten een echocardiografie, om CTEPH uit te sluiten of aan
te tonen. Drieënzestig patiënten (47%) hadden een normale *CTEPH rule-out
criteria* uitslag. Bij 61 van deze patiënten (97%) werden ook geen aanwijzingen
voor CTEPH bij echocardiografie geconstateerd. De 2 overige patiënten hadden
zeer beperkte afwijkingen op de echo. Omdat zij gedurende 2 jaar lang
symptoomloos bleven, en herhaalde echocardiografie niet verslechterde, werd
geconcludeerd dat deze twee patiënten geen CTEPH hadden ontwikkeld. Bij zes
patiënten werd CTEPH vastgesteld. Al deze 6 patiënten scoorden positief op
tenminste één van de *CTEPH rule-out criteria*. De sensitiviteit van de *CTEPH
rule-out criteria* om CTEPH uit te sluiten was dus 100% (6 van de 6 patiënten
geïdentificeerd). Tevens bleek de overeenstemming tussen de twee onafhankelijk
en geblindeerde onderzoekers die de ECG*s van de patiënten beoordeelden zeer
goed met een kappa-waarde van 0.97.

Omdat de eerste studie een case-control opzet had, en de tweede studie een
post-hoc analyse was, dienen de *CTEPH rule-out criteria* prospectief
bestudeerd te worden voordat er een definitieve uitspraak kan worden gedaan
over de zekerheid van de afwezigheid van CTEPH bij een normale uitslag van deze
criteria. Zodra deze prospectieve validatiestudie succesvol voltooid is, komt
er voor het eerst een goed gevalideerde, eenvoudige en goedkope test
beschikbaar die kan worden toegepast in alle longemboliepatiënten in de eerste
maanden van behandeling. Zo kunnen alle gevallen van CTEPH gestandaardiseerd,
effectief en in een vroeg stadium opgespoord worden.

De primaire doelstelling is het bevestigen van de hoge sensitiviteit van de
*CTEPH rule-out criteria* voor het uitsluiten van CTEPH in het klinisch beloop
na een acute longembolie in een prospectieve uitkomst studie.

De secundaire doelstellingen zijn:
1) Het vaststellen van de kosteneffectiviteit van een op de *CTEPH rule-out
criteria* gebaseerd screeningsprogramma naar CTEPH in het klinisch beloop van
een acute longembolie, door het wegen van de kosten van het aantal onterecht
positieve uitslagen van de *CTEPH rule-out criteria* tegen de baten van zowel
het aantal geïdentificeerde patiënten met een behandelbaar stadium van CTEPH,
als het aantal relevante alternatieve diagnoses die bij de echocardiografieën
worden vastgesteld. Hiervoor zal een vooraf vastgesteld
kosten-effectiviteitsmodel worden toegepast.
2) Het nauwkeurig vaststellen van de incidentie van CTEPH na acute longembolie
in een voor Nederland representatieve populatie.
3) Het vaststellen van de aanvullende waarde van een volautomatische ECG vector
analyse bovenop de handmatige ECG beoordeling
4) Het vaststellen van de inter-observer variabiliteit van het berekenen van de
RV/LV ratio op een CT-longembolie.
5) Beoordeling van de prevalentie van radiologische aanwijzingen voor CTEPH
in de studiepopulatie.

Opeenvolgende patiënten bij wie de diagnose longembolie gesteld is, die voldoen
aan de in- en exclusie criteria, en die in het kader van standaard medische
zorg drie tot zes maanden na diagnose longembolie worden gecontroleerd op de
polikliniek van de deelnemende ziekenhuizen, kunnen aan de studie deelnemen.
Tijdens dit controle bezoek zal de behandelend arts in het kader van standaard
zorg altijd een uitvoerige anamnese afnemen en lichamelijk onderzoek uitvoeren.
Indien de patiënten toestemming geven voor studiedeelname zal bovenop alle
standaard zorg die de behandelend arts noodzakelijk acht, de patiënt
onderworpen worden aan een ECG en een NT-proBNP bloedtest. De arts zal zelf het
ECG beoordelen, de bloedtest wordt regulier uitgevoerd in de klinisch chemisch
laboratoria van alle deelnemende ziekenhuizen. De ECG zullen worden beoordeeld
op de aanwezigheid van de volgende drie criteria: 1) rSR* or rSr* patroon in
afleiding V1, 2) R:S >1 in afleiding V1 met R >0.5mV en 3) QRS-as >90o.(13;15)
Een abnormale NT-proBNP bloedtest is gedefinieerd als een bloedwaarde boven de
voor geslacht en leeftijd vastgestelde normwaarde door he leverancier van de
bloedtest en het ziekenhuislaboratorium. De *CTEPH rule-out criteria* worden
als *normaal* afgegeven als de NT-proBNP waarde normaal is, en geen van de ECG
criteria aanwezig zijn. In ieder ander geval zal de testuitslag *positief* zijn.

Patiënten zonder klachten passend bij CTEPH en een normale uitslag van de
*CTEPH rule-out criteria* zullen 18 maanden later worden opgeroepen voor een
nieuw vraaggesprek, lichamelijk onderzoek en echocardiografie (figuur 1).
Patiënten mét klachten passend bij CTEPH en een normale uitslag van de *CTEPH
rule-out criteria* zullen 6 maanden later worden opgeroepen voor een nieuwe
evaluatie van de *CTEPH rule-out criteria*. Indien de criteria normaal blijven
volgt 12 maanden later een echocardiografie. Indien de criteria op dat moment
positief gescoord worden, volgt meteen echocardiografie (figuur 1).
Alle patiënten die op moment van studie inclusie een positieve uitslag hebben
van de *CTEPH rule-out criteria* zullen meteen worden onderworpen aan
echocardiografie (figuur 1).

Alle echocardiografieën zullen gestandaardiseerd worden verricht door ervaren
laboranten of cardiologen, en beoordeeld door cardiologen die ervaring hebben
met diagnose van pulmonale hypertensie volgens de vooropgestelde criteria van
de European Society of Cardiology (ESC). De echo uitslag spreekt van *geen
pulmonale hypertensie* in geval van systolische gradiënt over de
tricuspidalis-klep *2.8 m/s; en geen rechter ventrikel / linker ventrikel
diameter ratio >1,0 afvlakking van het interventriculaire septum (linker
ventricular excentriciteit index >1.1 in systole en/of diastole), rechter
ventrikel acceleratie tijd <105 msec en/of midsystole notching, vroeg
diastolisch pulmonale regurgitatie >2,2m/sec, PA diameter >25 mm, inferior cava
diameter >21 mm met verminderde inspiratoire collaps (<50 % bij een snif or <20
% bij rustige inspiratie), of rechter atrium oppervlak (einde van de systole)
>18 cm2. De aanwezigheid van pulmonale hypertensie wordt *mogelijk* geacht in
geval van en afwijkende score bij een van bovenstaande. In geval van mogelijke
of waarschijnlijke aanwezigheid van pulmonale hypertensie zal de patiënt in het
kader van standaard klinische zorg verdere diagnostische testen ondergaan om de
ernst en oorzaak van de pulmonale hypertensie vast te stellen. Dit proces zal
worden begeleid door de wekelijks samenkomende multidisciplinaire *pulmonale
hypertensie werkgroep* van het LUMC en het VUmc.

Alle vastgestelde gevallen van CTEPH zullen volgens de geldende nationale en
internationale aanbevelingen worden doorverwezen naar een tertiair
verwijscentrum voor CTEPH (VUmc voor de Nederlandse centra) voor optimale
behandeling. Dit gebeurt buiten studieverband.

nvt