Occipitale zenuw stimulatie bij medicamenteus onbehandelbare, chronische clusterhoofdpijn

Cluster hoofdpijn (CH) is een primaire vorm van hoofdpijn die gekarakteriseerd
wordt door kortdurende aanvallen (15 tot 180 minuten) van hevige unilaterale,
peri-orbitale pijn die gepaard gaat met ipsilaterale, autonome verschijnselen.
De 1 jaar prevalentie van CH is ongeveer 0,1%, de man: vrouw ratio is 3:1. De
meeste patiënten hebben cluster periodes van weken tot maanden met frequente
aanvallen die afgewisseld worden met symptoom vrije periodes, die maanden tot
enige jaren duren; de episodische vorm van CH. In ongeveer 10% van de patiënten
is de CH chronisch (CCH) waarbij geen aanvalsvrije periodes voorkomen of de
remissies duren minder dan 1 maand. Minstens 10% van de CCH zijn refractair
voor medicatie of kunnen de medicatie niet verdragen.

Recente pilot studies suggereren dat occipitale zenuw stimulatie (ONS) bij
patiënten die lijden aan medicamenteus onbehandelbare chronische
clusterhoofdpijn (MICCH) mogelijk een effectief alternatief is voor
medicamenteuze therapie. Er zijn geen gerandomiseerde klinische trials, een
placebo effect kan niet worden uitgesloten, en er is weinig bekend over de
lange termijn effecten.

Hier stellen wij een prospectieve, gerandomiseerde, dubbel-geblindeerde,
parallel groep, multi centra internationale klinische studie voor om het
verschil in reductie van de aanvalsfrequentie vergeleken met baseline tussen 2
verschillende stimulatie condities: hoge (100%) en lage (30%) stimulatie bij
patiënten met MICCH.

Wij willen laten zien dat hoge (100%) stimulatie van ONS behandeling de
gemiddelde aanvalsfrequentie in patiënten met MICCH met minstens 35% reduceert
vergeleken met lage (30%) stimulatie.

Primair:
Om te laten zien dat hoge (100%) stimulatie van ONS behandeling de gemiddelde
aanvalsfrequentie in MICCH met minstens 35% reduceert vergeleken met lage (30%)
stimulatie.

Secundair:

Evaluatie van:
• aantal responders (>= 50% reductie in gemiddelde aanvalsfrequentie)
• patiënt tevredenheid
• gemiddelde pijn intensiteit
• gebruik van medicatie
• kwaliteit van leven
• verdraagzaamheid en veiligheid van ONS
• of de patiënt de behandeling zou aanraden aan een gelijkgestelde patiënt
• voorspellende factoren voor effectiviteit
• kosten-effectiviteit, kosten-utiliteit en kosten van de ziekte

Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, dubbel-geblindeerde, parallel groep,
multi centra internationale, klinische studie om de reductie in
aanvalsfrequentie te vergelijken met baseline tussen 2 verschillende stimulatie
condities: hoge (100%) en lage (30%) stimulatie bij patiënten met medicamenteus
onbehandelbare chronische cluster hoofdpijn.
Occipitale zenuwstimulatie (ONS) is geassocieerd met paresthesieën die
blindering van stimulatie versus geen stimulatie compliceren. Wij hebben reden
om te geloven dat patiënten het mogelijk moeilijk vinden om paresthesieën van
de 100% en 30% stimulatie te onderscheiden. Herkenning van de stimulatie
intensiteit wordt verder gecompliceerd door het stapsgewijs ophogen van de
stimulatie intensiteit.

Na de implantatie is er een inloop fase van 10 dagen met 10% stimulatie,
gevolgd door een stapsgewijze maandelijkse verhoging naar 30% of 100%.
Patiënten in de 30% stimulatie arm zullen deze hoogte van stimulatie gedurende
4 maanden krijgen. Patiënten zullen gezien worden op 1, 2, 4 en 6 maanden
follow-up door een geblindeerde onderzoeksmedewerker. De primaire uitkomstmaat
is het aantal aanvallen gedurende de laatste 4 weken van de dubbel geblindeerde
6 maanden periode. Hierna volgt er een open periode van 6 maanden, waarin alle
patiënten 100% stimulatie zullen krijgen of die stimulatie die optimaal bij de
patiënt wordt geacht.

Operatie Alle patiënten zullen de occipitale zenuw veld stimulatie implantatie procedure ondergaan. De geschikte patiënt zal de procedure onder gehele narcose ondergaan en profylactische antibiotica (1 of 2 g kefzol, volgens lokaal protocol) zullen een half uur voor de chirurgische procedure toegediend worden. De ingreep wordt gedaan in 2 delen. Eerst wordt de patiënt gepositioneerd in buikligging met zijn/haar hoofd neerwaarts gericht in een U-vormige hoofdsteun. Een klein gebied wordt geïnfiltreerd met een mix van lidocaine (10mg/ml) /epinephrine (5mcg/ml) in het midden van het bovenste deel van de nek, voordat een kleine (2 cm) incisie in cranio-caudale richting wordt gemaakt. Een 2-3 cm grote subcutane pocket wordt gemaakt. De Touhy naald wordt licht gebogen en wordt dan onder doorlichting ingebracht in laterale richting, net onder de huid en buiten de fascia. De Quad Plus® (56 cm in lengte) wordt ingebracht, nadat de stylet is verwijderd. Als de elektrodes geplaatst zijn, wordt de Touhy naald weer verwijderd. De lead wordt vastgemaakt met een Titan anchor® aan de fascia in de pocket met onoplosbare hechtdraad (Mersilene® 1-0). Door licht aan de lead te trekken wordt de fixatie gecontroleerd. Aan de andere zijde wordt precies dezelfde procedure uitgevoerd. Met de tunnelaar wordt dan de lead subcutaan naar de flank geleid, een tussen incisie wordt gemaakt indien nodig. Er worden extra loops in de lead gelegd, om schade door tractie te voorkomen later. Alle wonden worden gesloten. Voor het tweede deel wordt de patiënt lateraal gepositioneerd, rechter zijde naar beneden gericht. Een 7-8 cm grote zijwaartse incisie wordt gemaakt aan de gemarkeerde zijde van het abdomen, een pocket (5 x 5 cm) wordt gemaakt door middel van stompe dissectie (gebruik van monopolair is niet toegestaan) in de subcutane vetlaag boven de fascia. De incisie in de flank wordt opnieuw geopend en een kleine pocket wordt hier ook gemaakt (3 x 3 cm). Vanaf hier wordt de tunnelaar ingebracht richting de abdominale pocket. De lead extensie wordt eruit getrokken en geconnecteerd aan de lead. De connectie wordt bedekt met een siliconen laagje en wordt vastgemaakt met onoplosbare hechtdraad. De extensie kabel wordt vastgemaakt aan de batterij (Versitrel>) die wordt geïmplanteerd in de pocket en vastgemaakt met 1 of 2 onoplosbare hechtingen. De N>vision> programmeerder wordt gebruikt om de weerstanden te meten van het systeem. Indien er geen systeem fouten zijn, worden de wonden gesloten.

Wanneer is besloten dat de patiënt kan worden geincludeerd voor de studie, zal
er eerst een informed consent plaatsvinden. Het zal ongeveer 2 maanden in
beslag nemen om de operatie te plannen. De patiënt zal een preoperatieve
screening ondergaan en een elektronisch dagboek invullen gedurende 4 weken om
eerst te oefenen, gevolgd door 8 weken voordat de operatie plaatsvindt.
Randomisatie vindt plaats als de patiënt nog steeds voldoet aan de in- en
exclusie criteria na het invullen van het hoofdpijndagboek gedurende 12 weken
preoperatief. De operatie zal van tevoren ingepland worden in verband met
mogelijke wachtlijsten.

Preoperatieve evaluatie:

• Geschreven informed consent
• Lichamelijk en neurologisch onderzoek
• Preoperatieve consultatie van een anesthesist
• Een MRI hoofd niet ouder dan 4 jaar moet gemaakt zijn voor inclusie in de
studie om structurele laesies te excluderen die mogelijk cluster hoofdpijn
veroorzaken. Een MRA van hoofd en hals moeten verricht worden naar de
individuele mening van de behandelend specialist.
Vragenlijst (in ProMISe):
• Medische voorgeschiedenis, gebruik medicatie nu en in het verleden, verloop
van de CH (Primaire CCH of Secundaire CCH), leefstijlfactoren: roken, alcohol,
koffie, eerdere respons op medicatie: intolerantie of geen of weinig respons)
Elektronisch hoofdpijn dagboek 12 weken (waarvan 4 om te oefenen) (in ProMISe):
• Elke aanval van CH
• Intensiteit (1-10) gedurende de laatste 4 weken
• Aantal aanvallen per dag en andere vormen van hoofdpijn aanvallen
• Gebruik van profylactische en aanvals medicatie
• Maandelijks SF-36 vragenlijst

Telefonisch interview:
• Een vragenlijst over zorgconsumptie en verzuim van werk

Schema
Bezoek 1: screening neuroloog inclusie/exclusie criteria

Bezoek 2: bezoek neurochirurg (of implanteur)/onderzoeker: informatie over de
operatie: bedenktijd van 7-14 dagen (of zolang als de patiënt nodig heeft)

Bezoek 3: informed consent. Start elektronisch dagboek

Bezoek 4: anesthesist

Evaluatie hoofdpijn dagboek door studie coördinator: voldoet de patiënt nog
steeds aan de inclusie criteria: minstens 4 aanvallen per week?

Telefonisch interview (medische student): vragenlijst economische evaluatie

Randomisatie

Bezoek 5: operatie en bepalen stimulatie parameters: 2-3 dagen in ziekenhuis

Bezoek 6: +10 dagen wond controle en verwijderen hechtingen t=0 en calibratie
van stimulatie

Bezoek 7: + 1 maand: controleren en veranderen stimulatie follow-up

Bezoek 8: + 2 maanden: controleren en veranderen stimulatie follow-up

Bezoek 9: + 4 maanden: controleren en veranderen stimulatie follow-up

Telefonisch interview (medische student) na 6 maanden: vragenlijst economische
evaluatie

Bezoek 10: + 6 maanden: controleren stimulatie follow-up

Open trial:

Bezoek 11: + 9 maanden: controleren stimulatiefollow-up

Bezoek 12: + 12 maanden: controleren stimulatiefollow-up

De patient zal gedurende de geblindeerde phase van het onderzoeks maandelijks
gezien worden door de studie neuroloog.

Telefonisch interview
De patiënt zal twee keer telefonisch geïnterviewd worden door een medisch
student om een vragenlijst over gezondheidszorgconsumptie en werkverzuim.

De belangrijkste, bekende, risico's van ONS zijn: migratie van de leads, lege
batterij, stijve nek. Het risico van migratie van de leads is waarschijnlijk
gerelateerd aan de gebruikte techniek. In een recente Nederlandse studie werden
4 patiënten behandeld met ONS, en er was geen migratie van de leads of andere
complicaties na 1,5 jaar follow-up. Een lege batterij zal chirurgisch vervangen
moeten worden. Dit zal uiteindelijk bij alle patiënten gebeuren, dus het kan
worden bediscussieerd of een lege batterij gezien moet worden als een
complicatie. andere mogelijke complicaties zijn onplezierige gewaarwording van
de tintelingen, hematoom, beperkte nek beweging, geïrriteerde huid en infectie.

De gewone behandeling gerelateerde risico's zijn medicatie gerelateerd en nemen
niet toe tijdens de studie.
Tot nu toe is er geen blijvende iatrogene neurologische schade gerapporteerd
gerelateerd aan ONS.