Het microbioom en de kans op recidief veneuze trombose aan de hand van de DASH-score (MIDAS-studie)

In ongeveer de helft van de patiënten die een veneuze trombose doormaken wordt
geen duidelijke oorzaak gevoden. Het dilemma in deze patiënten is om te
besluiten de antistolling te continueren, met daarbij een niet verwaarsloosbaar
risico op ernstige bloedingen of om de antistolling te staken, met een risico
op recidief veneuze trombose, die mogelijk blijvende morbiditeit met zich
meebrengt. Om deze beslissing te vergemakkelijken zijn er verschillende
modellen ontwikkeld om het risico op recidief veneuze trombose betrouwbaarder
te voorspellen. Deze blijken helaas niet goed genoeg te voorspellen om gebruik
in de dagelijkse praktijk te rechtvaardigen. Een van deze modellen is de
DASH-score.
In tegenstelling tot het vele onderzoek naar voorspellende modellen, heeft het
onderzoek naar nieuwe uitlokkende, liefst reversibele, risicofactoren voor
veneuze trombose, buiten de al bekende risicofactoren (gecombineerde
anticonceptie, chirurgie, zwangerschap en kanker) minder aandacht gekregen. Het
ontdekken van dergelijke nieuwe factoren en deze behandelen bij individuele
patiënten zou een ideale strategie zijn om het bovenstaande dilemma op te
lossen: door reversibele risicofactoren wordt het recidief risico op veneuze
trombose zodanig verkleind dat er ook geen noodzaak is om het bloedverdunners
te overwegen. Een mogelijke reversibele risicofactor kan liggen bij de
inflammatie die ontstaat door verhoogde permeabiliteit in de tractus
digestivus. Aandoeningen die de permeabiliteit van deze tractus verhogen zoals
parodontitis en inflammatoire darmziekten verhogen het risico op zowel
arteriële als verneuze trombose. De inflammatie die hiermee gepaard gaat wordt
waarschijnlijk veroorzaakt door de frequentere bacteriëmieën die bij deze
aandoeningen optreden door de verhoogde permeabiliteit. Deze bacteriemieën
zorgen dan voor een systemische laaggradige ontsteking, die waarschijnlijk ook
gevolgen hebben voor de neiging tot trombose, maar ook voor een afwijkend
metabolisme. Dit proces wordt ook wel endotoxemie genoemd. Verstoringen in het
orale microbioom zijn tevens geassocieerd met verhoogde endotoxemie en de
daarbijbehorende laaggradige ontsteking. Daarnaast is het al aangetoond dat
toediening van probiotica deze endotoxemie kan omkeren. We willen daarom
onderzoeken of deze verstoringen te zien zijn bij patiënten met een hoog risico
op recidief trombose, uitgedrukt in de DASH score.

Daarnaast heeft fundamenteel onderzoek laten zien dat stollingscascades kruizen
met de cascades behorende tot het complement systeem.
Het complement systeem heeft laten zien nauw te zijn betrokken in aandoeningen
die zich veelal presenteren met trombose. Voorbeelden hiervan zijn paroxysmale
nocturnale hemoglobinurie. Inhibitie van een complement heeft zich in deze
aandoening al opgeworpen als veelbelovend therapeuticum voor deze aandoening.
Voor zover bekend bij ons is het complement systeem nog niet onderzocht in de
setting van observationeel epidemiologisch onderzoek als mogelijk risicofactor
voor trombose.
Tenslotte is recent een additionele methode ontwikkeld om zogenaamde Advanced
glycation end-products te meten middels een gevalideerde non-invasieve methode
via lichtmeting van de huid. Het AGE's gehalte in de huid heeft al bewezen te
correleren met de prognose bij patiënten die bekend zijn met hart- en
vaatziekten. Omdat arteriële en veneuze trombose meer hand in hand lijken te
gaan dan eerder gedacht, lijkt het zinvol om AGEs ook te evalueren bij
patiënten die veneuze trombose hebben doorgemaakt.

Onderzoeken of verstoringen van het orale en darm microbioom bestaan bij
patiënten die een hoge kans hebben op recidieftrombose (op basis van een dash
score groter dan 1) vergeleken met het orale en darmmicrobioom van patiënten
met een laag risico op veneuze trombose. Ten tweede willen we onderzoeken of
pathologische veranderingen van het microbioom geassocieerd zijn met een
procoagulante staat van het bloed (aan de hand van metingen van factor VIII:C,
d-dimeer, clot lysis time endogene trombine potentiaal, complement activiteit
of AGEs gehalte in de huid). Tenslotte zullen patiënten ook drie jaar
telefonisch opvolgen om te bezien of een recidief trombose is opgetreden.
Verschillen tussen het microbioom van patiënten die wel een recidief trombose
hebben gekregen kunnen dan worden vergeleken.

Gemengd cross-sectioneel en prospectief cohort onderzoek.

Proefpersonen moeten een speciaal bezoek brengen aan de centra wegens het
onderzoek, waarbij ze vantevoren een fecesmonster hebben verzameld en volgens
instructies hebben opgeslagen. Hierbij worden invasieve metingen gedaan, met
name meting van de hoeveelheid tandvleesontsteking in de mond middels PISA
methode. Dit laatste is formeel geen onderzoeksparameter, maar is noodzakelijk
om de beste locatie te kiezen voor een monster van het orale microbioom- dit
monster wordt vervaardigd uit de diepste parodontale holte in elk kwadrant.
Daarnaast ondergaan patiënten een veneuze punctie waarbij 28 ml bloed wordt
afgenomen.