Een fase 1/2, enkelvoudig geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie met enkel- en meervoudig oplopende doseringen, waarbij veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van subcutaan toegediende ALN-GO1 wordt beoordeeld in gezonde volwassenen en patiënten met primaire hyperoxalurie type 1.

Momenteel is er geen bekwame therapie voor de behandeling van PH1. Ziektebeheer
is gebaseerd op ondersteunende maatregelen, inclusief een hoge vloeistof
inname, kaliumcitraat (om de urinaire oplosbaarheid van oxalaat te vergroten),
Vitamine B6 en behandeling van complicaties zoals urinewegstenen en infecties.
Daarom is er een grote medische behoefte aan aanvullende behandelingen voor
patiënten met PH1.

Primair
* Veiligheid en verdraagzaamheid van enkel-en meervoudig oplopende doseringen
van ALN-GO1 , respectievelijk, evalueren, in gezonde volwassen proefpersonen en
in patienten met PH1
Secundair
* De Farmacokinetiek (PK) van ALN-GO1 karakteriseren
* De Farmacodynamiek (PD) van ALN-GO1 evalueren
Verkennend
* Verkennende biomarkers van PH1 karakteriseren
* De PK van de metabolieten van ALN-GO1 karakteriseren

Dit is een gerandomiseerd enkelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van
subcutaan toegediende ALN-GO1. Proefpersonen en patienten worden gerandomiseerd
in een 3:1 ratio om of ALN-GO1 of placebo te krijgen. Het onderzoek is opgezet
om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD van enkel- of meervoudig oplopende
doseringen van ALN-GO1 te evalueren en zal worden uitgevoerd in twee delen:
* Deel A: Enkelvoudig oplopende doseringen in gezonde volwassen proefpersonen
* Deel B: Meervoudig oplopende doseringen in volwassen en pedriatische
patienten met PH1
In Deel A zullen de proefpersonen gerandomiseerd worden en in elk cohort 1
dosering van ALN-GO1 of placebo krijgen.
In Deel B worden patiënten gerandomiseerd om elke maand of elke kwartaal
ALN-GO1 of placebo te krijgen. Patiënten van het maandelijkse gedeelte zullen 3
doses ALN-GO1 of placebo krijgen. Nadat de geblindeerde periode van het
onderzoek is afgelopen, zullen de patiënten die de maandelijkse dosis kregen
worden gedeblindeerd op of na Dag 78. Patiënten die in het begin placebo kregen
zullen daarna maandelijks 3 doses open label ALN-GO1 krijgen op dezelfde dosis
die toegediend was in het cohort waarin zij initieel gerandomiseerd waren en
zullen hetzelfde schema van procedures volgen. Patiënten van het kwartaal
gedeelte zullen op Dag 1 met of ALN-GO1 of placebo starten. Alle patiënten in
de kwartaalgedeeltes, inclusief degene die eerst placebo kregen, zullen op Dag
85 beginnen met open label ALN-GO1 op dezelfde dosis die toegediend was in het
cohort waarin zij initieel gerandomiseerd waren. Maximaal 2
uitbreidingscohorten in Deel B kunnen worden ingeschreven op basis van
beschikbare veiligheids- en PD-gegevens; deze patiënten krijgen allemaal
open-label ALN-GO1, geen placebo.

Na de doseringsperiode zullen patiënten terugkeren naar het klinische
studiecentrum voor voortdurende veiligheid, verdraagbaarheid, PK en
PD-monitoring gedurende ten minste 12 weken (84 dagen) na de laatste dosis van
het onderzoeksgeneesmiddel. Na voltooiing van de follow-up periode van 12 weken
na de start van de behandeling, zullen patiënten worden uitgenodigd om deel te
nemen in een open-label vervolg-onderzoek.

Voor patiënten die zich niet inschrijven voor het open-label vervolgonderzoek,
zullen de veiligheid en de PD-follow-up doorgaan tot 24-uur urine oxalaat is
>80 % van de baseline en plasma glycolate is < 20% boven baseline. Als een
onderzoeker wenst te stoppen met de follow-up na voltooiing van de postdose
follow-up periode en voorafgaand aan het terubrengen van oxalaat en glycolaat
waardes, moet de Safety Review Committee (SRC) overeenstemming bereiken op
basis van overweging van nieuwe gegevens over de veiligheid van ALN-GO1 en de
veiligheids- en PD-gegevens van de individuele patiënt.

ALN-GO1 is een synthetische, dubbelstrengse kleine interfererende RNA oligonucleotide aangestuurd tegen hydroxyzuur oxydase 1 mRNA die covalent gelinkt is aan een ligand met 3 N-acetylgalactosamine residuen. ALN-GO1 zal worden geleverd als steriele oplossing voor subcutane (SC) injectie in een doelgerichte concentratie van 200 mg/mL.

ALN-GO1 is ontworpen om leverproductie van oxalaat te verminderen. Het
potentiële voordeel van deze behandeling is de verbetering van het klinische
verloop van PH1 bij patiënten door het spectrum van de ziekte, ongeacht
leeftijd en ziekte stadium; echter, patiënten met PH1 in deze studie kunnen
niet lang genoeg of met een adequate dosering behandeld worden om hier
klinische baat van te hebben.
Het potentiële voordeel voor kinderen ingeschreven in deze studie bevat
mogelijke vermindering van oxalaat productie gedurende de studie periode, welke
een tijdelijk verbeterend effect zou kunnen hebben op hun ziekte. Daarnaast,
ervaring met kinderen met deze ziekte onder zorgvuldig gecontroleerde condities
zal data verschaffen die toekomstige ontwikkeling van deze therapie kan
verbeteren.
Aangezien evaluatie van veiligheid en PD effecten bij kinderen belangrijk zal
zijn voor het ontwerp van toekomstige studies, wordt het van belang geacht en
passend om kinderen deel te laten nemen aan deze studie.