Een gerandomiseerd fase II/III-onderzoek met twee doses MK-3475 (SCH900475) versus docetaxel bij eerder behandelde proefpersonen met niet-kleincellig longkanker

Hoewel docetaxel een aanvaarde tweedelijnszorgstandaard is voor patiënten met
NSCLC, bedraagt het objectieve responspercentage ongeveer 5-10%, de mediane
progressievrije overleving ongeveer 3 maanden en de mediane totale overleving
ongeveer 7,5 maanden. Het is noodzakelijk dat de OS verbetert aangezien niemand
met progressieve NSCLC is genezen.
Uit een grote reeks chirurgisch geresecteerde NSCLC-monsters is gebleken dat
bij ongeveer 25% van de gevallen van squameus en adenocarcinoom sprake is van
tumorinfiltrerende lymfocyten (TIL*s) [68]. Deze TIL*s bevatten vaak CD8+
T-cellen [68]. Een verhoogd aantal CD8+-cellen in de tumor biedt de
mogelijkheid van een immuungebaseerde reactie tegen de tumor als remming van
het immuunsysteem teniet kan worden gedaan. Inderdaad werd in een onderzoek met
ipilimumab, een monoklonaal antilichaam, gecombineerd met eerstelijns
carboplatine en paclitaxel bij een post-hoc subgroepanalyse een verbetering in
de OS gesignaleerd ten gunste van patiënten met squameuze histologie vergeleken
met placebo plus carboplatine en paclitaxel (HR 0,48 [95%-BI 0,22-1,03]). De
resultaten waren minder gunstig voor patiënten met een niet-squameuze
histologie (HR 1,17 [95%-BI 0,74-1,86]). Deze bevindingen hebben geleid tot de
start van een fase III-onderzoek in dezelfde populatie met ipilimumab.
In het fase I-onderzoek met nivolumab werd aangetoond dat patiënten met tumoren
die PD-L1 tot expressie brachten met een grenswaarde van 5% voor de 5H1
anti-PD-L1 mAb voor IHC eerder reageerden op anti-PD-1-behandeling (9/25) dan
patiënten met tumoren die niet PD-L1 tot expressie brachten (0/17 patiënten).
In het bijzonder brachten van de tien longtumoren waarvan tumorweefsel
beschikbaar was er vijf PD-L1 tot expressie en was slechts een van die vijf een
responder; bij geen van de patiënten met PD-L1-negatieve tumoren trad een
objectieve respons op, volgens RECIST [65]. De activiteit van
anti-PD-1-monoklonale antilichamen bij eerder behandelde patiënten met NSCLC
lijkt veelbelovend.
In dit onderzoek zal daarom MK-3475 als monotherapie worden vergeleken met de
zorgstandaard docetaxel bij patiënten met NSCLC. De totale overleving en PFS
zijn de primaire eindpunten van het onderzoek, en zijn aanvaarde wettelijke
eindpunten voor deze ziekte.

1) Doelstelling: Vergelijken van de totale overleving (OS) van eerder
behandelde proefpersonen met NSCLC in de sterk positieve PD-L1 arm die werden
behandeld met MK-3475 vergeleken met docetaxel.

2) Doelstelling: Vergelijken van de progressie-vrij overleving (PFS), per
RECIST 1.1 volgens onhankelijke radiologen, bij eerder behandelde proefpersonen
met NSCLC in de sterk positieve PD-L1 arm die werden behandeld met MK-3475
vergeleken met docetaxel.

3) Doelstelling: Beoordelen van het veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel
van MK-3475 bij eerder behandelde proefpersonen met NSCLC in de sterk positieve
PD-L1 arm.

Dit is een multi-center, wereldwijd, gerandomiseerd, adaptief ontworpen fase II
/ III studie van intraveneuze (IV) MK-3475 op twee doseringsschema's versus
docetaxel bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) met PD-L1
positieve tumoren die progressie van de ziekte hebben ervaren na een
platinum-bevattende systemische therapie. Ongeveer 520-920 patienten zullen
worden geincludeerd in deze studie om de werkzaamheid vergeleken met docetaxel
in een verrijkte populatie te onderzoeken. Patienten worden gerandomiseerd in
een verhouding 1:1:1 en ontvangen MK-3475 bij 10 mg / kg elke 3 weken (Q3W), 2
mg / kg Q3W, of docetaxel 75 mg/m2 Q3W. Omdat dit een adaptief ontworpen studie
is, zal het totale aantal gerandomiseerd patiënten afhangen van voldoende
objectieve respons bij interim analyse 1 in een MK-3475 arm in het stratum van
de proefpersonen bij wie de tumoren sterk positief testen voor PD-L1.
Toewijzing aan MK-3475 of docetaxel gebeurt gedeblindeerd. Patienten zullen
gestratificeerd worden door de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
Performance Scale (0 vs 1), en op basis van de geografische regio van de
includerende onderzoekslocatie (Oost-Azië versus niet-Oost-Azië) voorafgaand
aan randomisatie.
De proefpersonen worden om de 9 weken (63 ± 7 dagen) beoordeeld met
radiografische beeldvorming ter beoordeling van de respons op behandeling
volgens de immuungerelateerde responscriteria (irRC) en de
responsbeoordelingscriteria bij vaste tumoren (RECIST) 1.1. Gedurende het
onderzoek zal worden gecontroleerd op bijwerkingen, waarvan de mate van ernst
wordt vastgesteld volgens de richtlijnen uiteengezet in de NCI Common
Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0. De behandeling met
MK-3475 of docetaxel zal voortduren tot het moment van gedocumenteerde
progressie van de ziekte, onaanvaardbare bijwerking(en), tussenkomende ziekte
die verdere toediening van de behandeling in de weg staat, een beslissing van
de onderzoeker om de proefpersoon terug te trekken, intrekken van toestemming
door de proefpersoon, zwangerschap van de proefpersoon, niet naleven/nakomen
van de onderzoeksbehandeling of de procedurevereisten, of administratieve
redenen. Met MK-3475 behandelde proefpersonen die een, door de onderzoeker
bepaalde, volledige respons (CR) volgens de irRC behalen, kunnen overwegen de
onderzoeksbehandeling te staken. Deze proefpersonen komen naar goeddunken van
de onderzoeker in aanmerking voor herbehandeling nadat de ziekte radiografisch
bepaalde progressie heeft vertoond volgens de criteria in sectie 7.1.5.4 van
het protocol. Na afloop van de behandeling zal elke proefpersoon gedurende
minimaal 30 dagen worden gevolgd voor monitoren van de veiligheid. Bij
proefpersonen zal na de behandeling de status van de ziekte worden
gecontroleerd tot het moment van progressie van ziekte, de start van een
kankerbehandeling die niet aan het onderzoek is gerelateerd, intrekking van
toestemming of totdat zij niet meer bereikbaar zijn voor follow-up. Elke
proefpersoon zal tot zijn/haar overlijden of intrekking van toestemming worden
gevolgd voor de totale overleving.
De primaire doelstellingen van het onderzoek zijn onder meer de totale
overleving (OS), de progressieve-vrije overleveing (PFS) en de veiligheid zoals
beoordeeld door verscheidene bijwerkingparameters, waaronder incidentie en de
tijd tot de eerste bijwerking van graad 3-5 in de sterk positieve PD-L1 arm.
Vooraf gespecificeerde bijwerkingen die klinisch van belang zijn, zijn onder
meer 1) graad *3 diarree, 2) graad *2 colitis, 3) graad *2 pneumonitis, 4)
graad *3 hyper- of hypothyreoïdie
Secundaire doelstellingen zijn onder meer OS, en PFS and Totale Respons
Percentage (ORR) per RECIST 1.1, beoordeeld door een onafhankelijke radioloog.
Deelname aan dit onderzoek is afhankelijk van de levering van weefsel van een
gearchiveerd weefselmonster of vers biopt van een niet eerder bestraalde
tumorlaesie. Het monster zal in een centraal laboratorium worden beoordeeld wat
betreft de expressiestatus van PD-L1. Alleen patienten met tumoren die PD-L1
tot expressie brengen kunnen mee doen aan deze studie.

Bij dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van een adaptieve opzet gebaseerd op
vooraf vastgestelde criteria met behulp van een onafhankelijke externe
commissie voor gegevenscontrole (DMC) om de veiligheid en werkzaamheid te
monitoren. Patienten in de zwak positieve PD-L1 arm zullen niet worden
geincludeerd in de populatie voor de priamaire werkzaamheid- en
veiligheidsanalyses.

Tijdens de uitvoering van dit onderzoek zullen twee formele interimanalyses
gebaseerd op de gegevens van de gerandomiseerde cohort plaatsvinden. de eerste
interimanalyse vindt plaats nadat 120 proefpersonen in de sterk positieve PD-L1
arm een minimale follow-up van 3 maanden hebben doorlopen. Het primaire doel
van deze analyse is om de studie te stoppen wanneer blijkt dat er geen effect
isof om de MK-3475 staken bij 2 mg / kg Q3W dosering als deze minder effectief
is dan MK-3475 bij 10 mg / kg Q3W in de sterk positieve PD-L1 arm.

De tweede interimanalyse vindt plaats 1 maand nadat alle
onderzoeksproefpersonen zijn gerandomiseerd. Deze analyse wordt uitgevoerd
wanneer 174 gebeurtenissen van progressie volgens RECIST 1.1, beoordeeld door
onafhankelijke radiologen, hebben plaatsgevonden in de MK3475 10mg/kg Q3W arm
en de docetaxel arm in de sterk positieve PD-L1 arm. Het doel van de tweede
tussentijdse analyse is om de superioriteit van MK3475 in PFS te demonstreren
in de sterk positieve PD-L1 arm en om te bekijken of de studie gestopt kan
worden ivm overweldigende werkzaamheid, gebasseerd op OS in de sterk positieve
PD-L1 arm. Daarnaast kan de de studie eerder gestopt worden op aanraden van de
DMC als de voordeel-risicoverhouding voor de onderzoekspopulatie als geheel
onaanvaardbaar is.

Als de 2 mg/kg dosis wordt stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid, kan de
patient naar goeddunken van de arts worden toegevoegd aan de 10m/kg dosering.De
werkzaamheids- en veiligheidsgegevens worden dan echter niet gebruikt in de
primaire eindanalyses, maar de gegevens worden wel gebruikt in ondersteunende
analyses.

Bloedafname: bloed afnemen uit uw arm kan pijn, een blauwe plek, licht gevoel
in het hoofd, en in zeldzame gevallen een infectie veroorzaken.
IV-lijn: kan ongemak, irritatie, lichte blauwe plek, bloeding, lekken van het
opgeloste geneesmiddel, en in zeldzame gevallen infectie, misselijkheid en
licht gevoel in het hoofd veroorzaken.
Ecg: de procedure kan minimaal ongemak veroorzaken tijdens het aanbrengen en
verwijderen van de ecg-elektrodes op en van de huid.
CT-scan: Een CT-scan geeft meerdere gedetailleerde afbeeldingen van de
binnenkant van het lichaam, net als een MRI. Voor het maken van een CT-scan
wordt gebruik gemaakt van straling, net als bij een röntgenfoto. CT-scans
kunnen worden gedaan met of zonder orale of intraveneuze contrastmiddelen. De
scan kan 30-90 minuten duren, afhankelijk van de delen van het lichaam die
worden gescand en de soort scanner.
Magnetic Resonance Imaging (MRI): De risico*s van MRI zijn claustrofobie,
ongemak van het lang stil liggen, en andere factoren die aan u worden
beschreven en met u worden besproken op het MRI-centrum.
Tumorbiopsie: Een biopsie laten verrichten kan pijn, een blauwe plek, bloeding,
roodheid, lage bloeddruk, zwelling en/of infectie op de plaats van de biopsie
veroorzaken. Het anestheticum kan mogelijk een allergische reactie geven. Op de
plek waar biopsie is verricht kan een litteken ontstaan.
Longfunctietest: kort een licht gevoel in het hoofd.