EEN DUBBELBLINDE, PLACEBOGECONTROLEERDE, MULTICENTER FASE III-STUDIE VAN DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN ETROLIZUMAB BIJ INDUCTIE EN ALS ONDERHOUDSBEHANDELING BIJ PATIËNTEN MET MATIGE TOT ERNSTIGE ACTIEVE COLITIS ULCEROSA DIE EERDER ZIJN BLOOTGESTELD AAN TNF-REMMERS.

Hoewel er therapeutische mogelijkheden zijn waaronder anti-TNF-agentia, zal een
significant aantal patiënten met UC geen duurzaam klinisch profijt hebben van
deze behandelingsopties. Bovendien waren er bij de met anti-TNFs geassocieerde
bijwerkingen verhoogde percentages van ernstige bacteriële infectie, waaronder
TB en (zeldzamer) lymfoom en demyelinatie. Geen momenteel beschikbare
behandeling bereikt duurzame remissie bij meer dan 10% tot 30% van de patiënten
met IBD die chronisch ziek zijn. Zoals hierboven opgemerkt, onderscheidt
etrolizumab zich van andere anti-integrinen op basis van selectiviteit van de
darmen gecombineerd met een mogelijk dubbel werkingsmechanisme.

Een wereldwijd fase II multicenter onderzoek (onderzoek ABS4986g; EUCALYPTUS)
bestemd voor het bepalen van de blootstelling-reactierelatie en voor het verder
karakteriseren van de veiligheid en verdraagbaarheid van etrolizumab bij de
behandeling van volwassen patiënten met matige tot ernstige UC is voltooid.

In EUCALYPTUS toonde etrolizumab klinisch belangrijke werkzaamheid voor beide
doseringen vergeleken met placebo voor het primaire eindpunt. Het huidige
onderzoek is gepowerd voor de detectie van een verschil van 10% in inductie van
remissiepercentages tussen etrolizumab en met placebo behandelde patiënten.
Gegeven het feit dat bij patiënten bij wie de behandeling met TNF-remmer is
mislukt nog maar beperkte behandelingsopties beschikbaar zijn, vertegenwoordigt
de TNF-IR-patiëntenpopulatie een populatie met een onvervulde medische
behoefte. Daarom rechtvaardigen de mogelijke voordelen van etrolizumab in deze
populatie nader onderzoek.

De primaire doelstellingen voor werkzaamheid zijn in deze studie als volgt:
* Het evalueren van de werkzaamheid van etrolizumab (105 mg subcutaan [SC] elke
4 weken [Q4W]) vergeleken met placebo voor de inductie van remissie bij
patiënten met colitis ulcerosa (CU) zoals bepaald aan de hand van de Mayo
Clinic-score (MCS) in week 14
* Het evalueren van de werkzaamheid van etrolizumab (105 mg SC Q4W) vergeleken
met placebo als onderhoudsbehandeling van remissie in week 66 voor
gerandomiseerde patiënten die in week 14 in remissie zijn zoals bepaald aan de
hand van de MCS

De secundaire doelstellingen voor werkzaamheid zijn in deze studie de volgende:
* Klinische remissie in W14 en W66
* Klinische respons in W14
* Verbetering in het endoscopische uiterlijk van de slijmvlieslaag in W14 en
W66
* Endoscopische en histologische remissie in W14 en W66
* Verandering ten opzichte van de baseline in rectale bloeding en frequentie
van ontlasting subscore in W6
* Verandering ten opzichte van de baseline in tekenen en symptomen van
stoelgang bij CU in W14 en W66, beoordeeld met behulp van door patiënten
gemelde resultaten van tekenen en symptomen bij colitis ulcerosa (Ulcerative
Colitis Patient-Reported Outcome Signs and Symptoms, UC-PRO/SS)
* Verandering ten opzichte van de baseline in door patiënten gemelde
gezondheidsgerelateerde KvL (Kwaliteit van Leven) in W14 en W66, zoals
beoordeeld aan de hand van de vragenlijst over inflammatoire darmziekte
(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ)
* Klinische remissie in W66 bij patiënten in klinische remissie in W14
* Remissie in W66 bij patiënten in remissie in W14
* Corticosteroïd-vrije klinische remissie en remissie in W66 bij patiënten die
bij de baseline corticosteroïden kregen
* Etrolizumab Serum Concentratie
* Percentage deelnemers met bijwerkingen
* Percentage deelnemers met anti-therapeutische antistoffen tegen etrolizumab

Dit is een dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische fase III-studie
voor de evaluatie van de veiligheid, werkzaamheid en verdraagbaarheid van
etrolizumab bij inductie en voor onderhoud van remissie vergeleken met placebo
voor de behandeling van patiënten met matige tot ernstige actieve CU.

De studie wordt verdeeld in:
* Screeningfase van maximaal 28 dagen waarin de geschiktheid van de patiënt
wordt bepaald
* Inductiefase van 14 weken (Cohort 1: open-label behandeling met etrolizumab;
cohort 2: gerandomiseerd naar etrolizumab of placebo)
* Randomisatie van etrolizumab-responders voorafgaand aan een dubbelblinde
onderhoudsfase van 52 weken of voortgezette geblindeerde behandeling met
placebo Q4W gedurende 52 weken voor responders op placebo-inductie
* Follow-up fase voor de veiligheid van 12 weken

De totale duur van de behandelingsperiode is 66 weken. Patiënten die geen
klinische respons bereiken in week 14, patiënten die tijdens de onderhoudsfase
een klinisch recidief hebben, patiënten die een bepaalde noodbehandeling
krijgen en patiënten die 66 weken van de
studie voltooien, kunnen de gelegenheid krijgen om zich voor het OLE (deel 1)
van de OLE-SM-studie te registreren, waar ze open-label behandeling met
etrolizumab krijgen. Degenen die zich niet voor deel 1 van de OLE-SM-studie
registreren, gaan door met de 12 weken follow-up voor veiligheid in deze studie
en worden dan gevraagd om zich voor deel 2 (SM) van de OLE-SM-studie te
registreren voor 92 weken controle op PML.

De totale duur van de studie is naar verwachting vanaf de screening van de
eerste patiënt tot ofwel de laatste patiënt in het laatste follow-up bezoek in
dit protocol of de laatste patiënt die voor de OLE-SM-studie wordt
ingeschreven, naargelang wat het laatst voorvalt.

Testproduct Met etrolizumab voorgevulde injectiespuit (PFS): bevat SC-formulering, 105 mg gegeven als 0,7 ml van een 150 mg/ml oplossing wordt per SC-injectie Q4W toegediend. Comparator Placebo PFS: met etrolizumab SC overeenstemmende placebo gegeven als 0,7 ml oplossing wordt per SC-injectie Q4W toegediend. De eerste 2 doseringen van het onderzoeksgeneesmiddel worden door een medische zorgverlener via een voorgevulde injectiespuit (prefilled syringe, PFS) toegediend in de kliniek. De volgende twee doseringen worden door de patiënt zelf of door zijn of haar verzorger in de kliniek toegediend; als de verzorger dit wenselijk acht, worden met ingang van week 16 de resterende dosering van het onderzoeksmiddel door de patiënt zelf of door zijn of haar verzorger thuis Q4W toegediend. Het toedienen van het onderzoeksmiddel thuis door de patiënten of hun verzorgers vindt plaats na hun studiebeoordelingen in de kliniek. Indien noodzakelijk kunnen patiënten of hun verzorgers ervoor kiezen om door te gaan met het toedienen van het onderzoeksmiddel in de kliniek. De details van het toedienen van het onderzoeksmiddel staan vermeld in het protocol.

Gedurende deelname aan dit onderzoek loopt de proefpersoon risico op de
hieronder beschreven bijwerkingen. De proefpersoon moet deze met de
onderzoeksarts bespreken. Er kunnen ook andere bijwerkingen zijn die niet
kunnen worden voorspeld.
- Omdat etrolizumab bestemd is voor het blokkeren van de beweging van de witte
bloedcellen die zijn betrokken bij ontsteking van de bekleding van de darmen,
bestaat de kans dat het waarschijnlijker is dat de proefpersoon een infectie
krijgt na het gebruik van etrolizumab.
- Het gebruik van sommige geneesmiddelen die het immuunsysteem onderdrukken is
geassocieerd met PML, een zeldzame maar ernstige virale infectie van de
hersenen. Het huidige inzicht is dat etrolizumab geen invloed heeft op het
binnenkomen van immuuncellen in de hersenen en tot nu toe zijn er geen gevallen
van PML waargenomen bij proefpersonen behandeld met etrolizumab. Niettemin
zullen alle proefpersonen in dit onderzoek nauwgezet worden gemonitord op
mogelijke ontwikkeling van PML.
- Er bestaat een kans dat de vaccinatie niet correct werkt indien gegeven met
etrolizumab.
- Het risico op het ontwikkelen van kanker bij gebruik van etrolizumab is
momenteel onbekend.
- Er bestaat een zeer kleine kans dat de proefpersoon een allergische reactie
ervaart op etrolizumab.
- De risico's van onderzoeksprocedures (afbouwen van huidige
steroïdebehandeling, het nemen van biopten, bloedafname, colonoscopie,
sigmoïdoscopie, röntgenopnamen, MRI, ecg, lumbaalpunctie).
- Voortplantingsrisico's of risico's voor het ongeboren kind zijn onbekend.