Het doel van de POLO studie is om de farmacokinetiek en veiligheid van een enkele dosis dolutegravir te evalueren bij patienten met leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score * 10) en om deze te vergelijken met gematchte controles.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Geometrisch gemiddelde en het 95% betrouwbaarheidsinterval van AUC0-24u, Cmax,
C24u en mediaan (range) van tmax voor dolutegravir en dolutegravir glucuronide
in patienten met leverfunctiestoornissen.
Geometrisch gemiddelde en het 95% betrouwbaarheidsinterval van de niet-eiwit
gebonden (vrije / ongebonden) dolutegravir concentratie op t=3 uur en t=24 uur
na inname.
Secundaire uitkomstmaten
(Serious) Adverse Events
Achtergrond van het onderzoek
Er zijn op dit moment geen data over de farmacokinetiek van dolutegravir bij
gebruik bij patienten met ernstige leverfunctiestoornissen. Deze data zijn wel
wenselijk aangezien dolutegravir als onderdeel van cominatietherapie voor de
behandeling van HIV een aantal voordelen heeft ten opzichte van de huidig
veelgebruikte antiretrovirale middelen. Zo heeft dolutegravir een laag risico
op het veroorzaken van geneesmiddel interacties, is de verdraagbaarheid van het
middel beter en wordt het metabolisme vermoedelijk maar minimaal aangetast door
leverziekte.
Doel van het onderzoek
Het doel van de POLO studie is om de farmacokinetiek en veiligheid van een
enkele dosis dolutegravir te evalueren bij patienten met
leverfunctiestoornissen (Child-Pugh score * 10) en om deze te vergelijken met
gematchte controles.
Onderzoeksopzet
Open-label, parallel-groep, niet gerandomiseerde, multi-center, fase-I studie
met enkele dosis van de onderzoeksmedicatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle proefpersonen krijgen een enkele dosis dolutegravir 50mg op een lege maag in de ochtend (om ca. 08.00u). Ontbijt wordt 2 uur later geconsumeerd. Bloedmonsters worden gedurende 96h afgenomen (op t=0 (pre-dose), 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 en 96 uur na inname). Na 7 dagen (+/- 2 dagen) vind er een laatste controle bezoek plaats.
Inschatting van belasting en risico
De proefpersonen in deze studie hebben zelf geen voordeel van de interventie.
Proefpersonen komen voor een screeningsbezoek, 1 hele dag (12 of 24u) en 4 of 5
korte bezoeken (10 min) naar het onderzoekscentrum of ziekenhuis. Zonder de
screenings periode, duurt de studie duurt in totaal 8 dagen (+/- 2 dagen). De
blootstelling aan de studiemedicatie na inname van een enkele dosis is 2-5
dagen, afhankelijk van de halfwaardetijd.
Dolutegravir heeft een gunstig risico/bijwerkingen profiel. De veiligheid van
dolutegravir werd eerder aangetoond in een studie bij 8 proefpersonen met
matige leverfunctiestoornissen en 8 gematchte proefpersonen (Song et al. 2013).
Voor evaluatie van de farmacokinetiek zullen in totaal 17 bloedmonsters worden
afgenomen en voor overige veiligheidsmetingen ca. 17-20 monsters (afhankelijk
van de groep). Gedurende de hele studie zal er ca. 120-130 mL bloed worden
afgenomen. Voor de samples op de dag waarop de PK-curve wordt afgenomen zal er
gebruik worden gemaakt van een intraveneuze canule, om het aantal veneuze
puncties tot een minimum te beperken.
Het risico voor proefpersonen wordt voor deze studie geclassificeerd als
'minimaal' (classificatie volgens NFU-richtlijnen). De proefpersonen met
leverfunctiestoornissen behoren tot een kwetsbare groep. Echter, er wordt
slechts een enkele dosis van de studiemedicatie gegeven en de proefpersonen
worden gemonitord. Daarnaast is reeds aangetoond dat dolutegravir veilig is en
goed wordt verdragen bij gezonde vrijwilligers, HIV-geinfecteerden en non-HIV
geinfecteerden met matige leverfunctiestoornissen. Dolutegravir is in Nederland
geregistreerd voor de dosering die in deze studie wordt gebruikt. Ook een
hogere dosering (2 dd 50mg) is in Nederland geregistreerd. De risico's worden
daarom ingeschat als minimaal.
Publiek
Geert Grooteplein Zuid 10
Nijmegen 6525GA
NL
Wetenschappelijk
Geert Grooteplein Zuid 10
Nijmegen 6525GA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Groep met leverfunctiestoornissen, de proefpersoon:
1. Is minimaal 18 jaar en maximaal 90 jaar oud.
2. Is in staat en bereid om lnformed Consent te geven voorafgaand aan de screening.
3. Heeft leverfunctiestoornissen klasse C (ofwel een score van *10 op basis van de Child-Pugh score, Appendix A) en is volgens de behandelend arts de komende weken 4 in een klinisch stabiele conditie. Dit wordt beoordeeld mbv de volgende parameters: MELD score, fibroscan uitslag (indien beschikbaar), levensverwachting, recente voorgeschiedenis van decompensatie en de snelheid van de achteruitgang van de leverfunctie. ;Gematchte controles, de proefpersoon:
1. Is minimaal 18 jaar en maximaal 90 jaar oud.
2. Is in staat en bereid om lnformed Consent te geven voorafgaand aan de screening.
3. Is in goede gezondheid voor de leeftijd, vastgesteld o.b.v. de medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en laboratoriumuitslagen (biochemie, hematologie en urine onderzoek) maximaal 4 weken voorafgaand aan het onderzoek. Resultaten van het onderzoek moeten binnen de vastgestelde referentiewaarden liggen (appendix D). Indien een resultaat niet binnen de referentiewaarde valt is het aan de onderzoeker om te beoordelen of deze afwijkingen relevant zijn. Dit moet duidelijk worden gedocumenteerd.
4. heeft een normale bloeddruk en hartfrequentie volgens de onderzoeker.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Groep met leverfunctiestoornissen:
1. Niet in staat om de achtergrond en de omvang van het onderzoek en de procedures te begrijpen.
2. Heeft Gilbert's syndroom of een andere onderliggende ziekte (anders dan leverfunctiestoornissen) die veranderingen in de componenten (bilirubine, albumine, protrombine, encephalopathie en ascites) van de Child-Pugh score kan veroorzaken.
3. Behandeling met sterke inducers of remmers van UGT1A1 of geneesmiddelen die gecontraindiceerd zijn bij gelijktijdig gebruik met dolutegravir. NB. er gelden beperkingen voor de inname van magnesium/aluminium-bevattende antacida, ijzer- en calciumsupplementen, multivitamine en andere kation bevattende supplementen.
4. Positieve HIV-test.
5. Deelname aan een geneesmiddelonderzoek in de afgelopen 60 dagen voorafgaand aan Dag 1.
6. Periode van koorts in de 3 dagen voorafgaand aan Dag 1.;Gematchte controle groep:
1. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van overgevoeligheid/idiosyncrasie op de studiemedicatie of chemisch gerelateerde stoffen of hulpstoffen.
2. Positieve HIV-testuitslag.
3. Positieve hepatitis B of C testuitslag.
4. Zwangere vrouw (bevestigd met behulp van een hCG test die minder dan 4 weken voorafgaand aan dag 1 is uitgevoerd) or vrouwen die borstvoeding geven. Vouwen die potentieel vruchtbaar zijn en die geen adequate anticonceptie gebruiken.
5. Behandeling met sterke inducers of remmers van UGT1A1 of geneesmiddelen die gecontraindiceerd zijn bij gelijktijdig gebruik met dolutegravir. NB. er gelden beperkingen voor de inname van magnesium/aluminium-bevattende antacida, ijzer- en calciumsupplementen, multivitamine en andere kation bevattende supplementen.
6. Relevante voorgeschiedenis of aanwezigheid van longaandoeningen (m.n. COPD), cardiovasculaire aandoeningen, neurologische aandoeningen (m.n. epilepsie en migraine), psychiatrische aandoeningen, gastro-intestinale aandoeningen, nier- en/of leveraandoeningen, endocriene ziekten (m.n. diabetes mellitus), stollingsziekten.
7. Relevante voorgeschiedenis of huidige aandoening die kan interfereren met geneesmiddel absorptie, distributie, metabolisme en excretie.
8. Bekend met middelenmisbruik (drugs, alcohol of middelenmisbruik).
9. Niet in staat om de achtergrond en de omvang van het onderzoek en de procedures te begrijpen.
10. Deelname aan een geneesmiddelen onderzoek in de 60 dagen die voorafgaan aan dag 1.
11. Bloeddonatie op een van de 3 dagen voorafgaand aan dag 1.
12. Periode van koorts op een van de 3 dagen voorafgaand aan dag 1.
13. UGT1A1 polymorfisme (ten minste één *28, *37 of *6 allel).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001349-21-NL |
| CCMO | NL57349.078.17 |