Een open-label, gerandomiseerde fase 2-studie ter bepaling van het dosisbereik, de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van AG-348 bij volwassen patiënten met pyruvaat kinase deficiëntie

Pyruvaat kinase (PK) deficiëntie met de bijbehorende chronische hemolytische
anemie, transfusie therapie, frequente behandeling in de vroege jeugd van
splenectomie en ijzerstapeling is redelijk beschouwd als een ernstige medische
aandoening. Elke therapie die zou de behoefte aan bloedtransfusie, de
frequentie van splenectomie zou beperken en ijzeroverbelasting zou
minimaliseren ijzeroverbelasting, zou een betekenisvol voordeel voor getroffen
patiënten.

De doelstellingen van deze studie zijn het evalueren van de veiligheid,
verdraagbaarheid, farmacokinetiek (FK) en farmacodynamiek (FD) en indicatoren
van de klinische activiteit van de AG-348 bij patiënten met PK deficiëntie. De
keuze van de dosis en het toedieningsschema van AG -348 voor Arm 1 en 2 was
gebaseerd op de hoogste veilig getolereerde dosis (Arm 1: 300 mg BID) en de
laagste dosis met potentieel relevante PD-activiteit (Arm 2: 50 mg tweemaal
daags) van de voorloper AG348-C-002 meervoudige oplopende dosis (MAD) studie
bij gezonde vrijwilligers blootgesteld aan 14-daagse dosering. Beslissingen
over voortzetting van inclusie en behandeling zal worden gebaseerd op gegevens
Data Review Team (DRT, samengesteld uit de behandelende onderzoekers bekend om
hun bekendheid en expertise in de hematologie en geneeskunde) review van de
veiligheid, PK en PD gegevens en indicatoren van de klinische activiteit
verzameld van alle patiënten . De DRT zal z*n taak om de 6 weken uitvoeren, en
ad hoc als nodig, gedurende het onderzoek. Dit ontwerp werd gekozen om de
risico's voor de patiënten te minimaliseren terwijl de evaluatie van veilige en
farmacologisch actieve doses van AG-348, en om de nodige flexibiliteit toe te
staan om de dosis en het schema aan te passen in geval dat de veiligheid,
verdraagbaarheid, FK, en / of FD anders is in patiënten met PK deficiëntie
vergeleken met gezonde vrijwilligers. Voorgaande onderzoek van AG-348 bij
gezonde volwassen vrijwilligers verstrekte belangrijke veiligheids- en dosering
informatie om risico's te minimaliseren bij patiënten in de voorgestelde studie.
De huidige veiligheidsprofiel van AG-348 is afgeleid van twee studies bij
gezonde volwassen vrijwilligers; de aanzienlijke heilzame farmacodynamische
effecten op de glycolytische route waargenomen bij gezonde vrijwilligers op
goed verdragen doses van AG-348; en de strenge controle van de veiligheid (DRT)
in de voorgestelde studie worden passend geacht om het potentiële risico van
deelname aan de studie bij patiënten met een ziekte zo ernstig als
PK-deficiëntie verzachten en te rechtvaardigen

KERN PERIODE
Primair:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AG-348 toediening
aan patiënten met pyruvaat kinase deficiëntie (PK-deficiëntie) tot 24 weken.

Secundair:
* Beoordelen van de farmacokinetiek (FK) van AG-348 en de metaboliet AGI-8702.
* Beoordelen van de farmacodynamische (FD) respons van adenosinetrifosfaat
(ATP) en 2,3-difosfoglyceraat (2,3-DPG) na toediening van AG-348.
* Beoordelen van indicatoren van klinische activiteit van AG-348 bij patiënten
met PK-deficiëntie, met inbegrip van veranderingen in de concentraties
hemoglobine (Hb), hematocriet (HCT), reticulocyten, haptoglobine (Hp),
carboxyhemoglobine (COHb), end tidal carbon monoxide (ETCO),
lactaatdehydrogenase (LDH), totaal en indirect bilirubine, erytropoëtine (EPO),
hepcidine, ferritine en transferrineverzadiging
(serumijzer/ijzerbindingscapaciteit).

Verkennend:
* Beoordelen van de relatie van bijkomende FD-biomarkers, waaronder
pyruvaatkinase R (PKR) activiteitassay, glycolytische fluxassays en totale
PKR-eiwitconcentraties in volbloed, na toediening van AG 348.
* Beoordelen van de relatie van AG-348-blootstelling en FD-effecten met
veranderingen in indicatoren van klinische activiteit.

UITBREIDINGSPERIODE
Primair:
* Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van AG-348 toediening
aan patiënten met PK deficiëntie gedurende 4,5 jaar.

Secundair:
* Beoordelen van de FK van AG-348 en de metaboliet AGI-8702.
* Beoordelen van FD respons van ATP en 2,3-DPG na toediening van AG-348.
* Beoordelen van indicatoren van klinische activiteit van AG-348 in patiënten
met PK deficiëntie, met inbegrip van veranderingen in Hb, HCT, reticulocyten,
HP, COHb, LDH, totaal en indirecte bilirubine, EPO, hepcidine, ferritine en
transferrineverzadiging (serumijzer /ijzerbindingscapactieit).
* Beoordelen van de optimale onderhoudsdosis AG-348 voor elk individueel
proefpersoon tijdens de uitbreidingsperiode.

Verkennend:
* Beoordelen van de relatie van totale PKR eiwit niveaus in volbloed na
toediening van AG-348.
* Beoordelen van de relatie van AG-348 blootstelling en PD effecten met
veranderingen in indicatoren van klinische activiteit.

AG348-C-003 studie is een open-label, multicentrische, gerandomiseerde fase
2-studie ter bepaling van het dosisbereik met twee behandelingsgroepen in
volwassen patiënten met PK-deficiëntie, de studie is verdeeld in een Kern
Periode en een Uitbreidingsperiode.Tijdens de Kern Periode zullen patiënten
meerdere doses AG348 ontvangen voor een periode tot 24 weken; patiënten die in
aanmerking komen kunnen doorgaan in de Uitbreidingsperiode om AG-348 te krijgen
voor maximaal 4 jaar na het einde van de Kern Periode
Patiënten met PK-deficiëntie die is bevestigd door een PK-enzymassay in rode
bloedcellen (RBC) en wordt uitgevoerd bij de screening, zullen in aanmerking
komen om deel te nemen aan deze studie. In week 25 zullen patiënten, die AG 348
veilig verdragen en klinische activiteit van AG 348 vertonen, mogelijk in
aanmerking komen om onmiddellijk over te schakelen naar de Uitbreidingsperiode
waarin de behandeling wordt voortgezet.

Patiënten die de behandeling aan het eind van de Kern Periode (24 weken) hebben
voltooid, zullen follow-up beoordelingen ondergaan 4 weken na toediening van de
laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Als een patiënt stopt op een
ander moment (met inbegrip van vroegtijdige beëindiging of stopzetting tijdens
de Kern Periode of Uitbreidingsperiode), zullen de follow-up beoordelingen
worden uitgevoerd 4 weken na het stoppen.

Patiënten met toxiciteit waarvan wordt vermoed dat deze gerelateerd is aan het
onderzoeksgeneesmiddel, zullen verdergaan met de follow-up totdat de bijwerking
(AE, Adverse Event) verdwijnt, door de onderzoeker als chronisch wordt genoemd
of de patiënt verloren is voor follow-up.

Voor de Kern Periode zullen aanvankelijk tot 25 patiënten worden gerandomiseerd
met open label in een verhouding van 1:1 aan elk van de twee tweemaal daagse
(b.i.d.) doses AG-348 (tot 50 patiënten in totaal; zie Afbeelding 1,
Studieschema). De dosis van groep 1 bedraagt 300 mg AG-348 oraal (PO)
toegediend elke 12 uur (q12h, b.i.d.). De dosis van groep 2 bedraagt 50 mg
AG-348 oraal toegediend elke 12 uur (PO q12h, b.i.d.). De randomisatie zal
worden gestratificeerd volgens de PKR-mutatie om de balans zoveel mogelijk te
behouden over de dosisgroepen voor de specifieke mutaties waarvan wordt
verwacht dat ze het frequentst zullen worden geregistreerd. De
stratificatiefactor PKR-mutatie zal bestaan uit 4 niveaus (R510Q, R486W en
R479H) en alle andere mutaties ('andere'). De mutatiestatus wordt gedefinieerd
door de aanwezigheid van minstens een van de aangegeven mutaties; patiënten met
meer dan één gestratificeerde mutatie zullen worden toegewezen volgens een
beslissing van de sponsor.

De doses van elke groep van de Kern Periode zijn geselecteerd uit de studies
AG348-C-001 met enkele oplopende dosis (SAD, Single Ascending Dose) en
AG348-C-002 met meervoudige oplopende dosis (MAD, Multiple Ascending Dose) bij
gezonde volwassen vrijwilligers om het bereik van doses/blootstellingen, die
veilig werden verdragen en die resulteerden in maximale of bijna-maximale
FD-effecten op 2,3-DPG en ATP, weer te geven.

Omdat PK-deficiëntie een zeldzame ziekte is met een beperkte geschikte
patiëntenpopulatie en omdat de onderliggende pathofysiologie en het klinische
fenotype van getroffen patiënten heterogeen is vanwege de grote variëteit aan
mutaties van PKR, die de ziekte veroorzaken, is het belangrijk om ons goed te
focussen op de dosisbevindingen in deze eerste studie bij patiënten. Daarom zal
er, naast het aanvangen met deze studie met 2 verschillende doses AG-348
toegediend q12h, een Data Review Team (DRT) worden aangesteld om de
studiegegevens op een regelmatige basis te analyseren en om de studieopzet, de
dosis en het schema van AG-348 aan te passen.

De DRT zal de veiligheid continu bewaken en op regelmatige tijdstippen
afspreken of ongeveer elke 6 weken, of ad hoc (indien nodig), zolang er nog
patiënten in de Kern Periode zitten om bijwerkingen, vitale functies, klinische
laboratoriumwaarden (hematologie, klinische chemie, bloedstolling en
urineanalyse) en elektrocardiogrammen (ECG*s) te controleren. De DRT zal ook de
beschikbare FK/FD-gegevens en indicatoren van klinische activiteit (bv.
wijzigingen t.o.v. de baseline van Hb) controleren. Deze DRT bijeenkomsten
omvatten ook de bespreking van gegevens voor alle patiënten die mogelijk onder
behandeling zijn in de Uitbreidingsperiode. Als er geen patiënten meer in de
Kern Periode behandeld worden en alleen patiënten die behandeld worden in de
Uitbreidingsperiode, dan zal de frequentie van de DRT bijeenkomsten verminderen
tot ongeveer elke 3 maanden ten einde om dit aan te passen aan de frequentie
van de patiëntbezoeken (en nieuwe data verzameling) in de Uitbreidingsfase.

De DRT zal bestaan uit de onderzoeker die de studie coördineert, de
behandelende onderzoekers, de medische monitor, een klinische farmacoloog, een
statisticus en de Responsible Medical Officer van de sponsor.

Te beginnen bij zes weken na dosering van de eerste patiënt in de Kern Periode
of ad hoc indien nodig, en het verloopt volgens aangegeven schema (ongeveer
elke 6 weken tijdens de Kern Periode, en ongeveer elke 3 maanden tijdens de
Uitbreidingsperiode zodra alle patiënten de Kern Periode hebben afgerond) zal
de DRT de cumulatieve veiligheidsgegevens, de beschikbare FK/FD-gegevens en de
klinische activiteitsgegevens controleren. Op basis van de herhaalde controles,
kan de DRT mogelijk een of meer van de volgende opties instellen tijdens de
Kern Periode:
* Doorgaan met de behandeling en includeren in de bestaande groepen zonder
wijziging.
* Toevoegen van 1 nieuwe dosisgroep (groep 3) om tot 25 patiënten extra te
includeren op een nader te bepalen dosis; de dosis voor groep 3 kan lager of
hoger zijn dan die van groep 1 en groep 2, maar mag niet hoger zijn dan 360 mg
q12h. De dosering kan ook minder frequent dan q12h worden.
* Beëindigen of opschorten van de inclusie om verdere controle van de klinische
gegevens in groep 1 en/of groep 2 (en/of eventueel groep 3) mogelijk te maken.
Inclusie in een groep kan worden stopgezet of opgeschort om verdere controle
mogelijk te maken, bijvoorbeeld omwille van onaanvaardbare
veiligheid/verdraagbaarheid, slechte FD-respons of ontbreken van tekenen van
klinische activiteit.
* Doses en schema's van patiënten opnieuw toewijzen in een stopgezette groep om
overeen te komen met de dosis en het schema van een andere groep van de studie.
In dit geval zullen de patiënten in de stopgezette groep in hun oorspronkelijke
groep blijven, d.w.z. ze zullen niet tellen voor de inclusiequota van de groep
waarvan de dosis en het schema worden overgenomen.
* Implementeren van specifieke genotyperestricties voor de inclusie in een of
meer groepen om een patiëntenvertegenwoordiging te garanderen met genotypes met
de grootste klinische relevantie.

De DRT kan een of meer van de volgende opties instellen tijdens de
Uitbreidingsperiode:
* Doorgaan met behandeling zonder verandering;
* Doses en schema van de patiënten opnieuw bepalen naar een bestaande dosering
en schema dat is vastgesteld als veiliger en/of een betere PD respons heeft, of
tekenen van klinische activiteit geeft;
* de behandeling beëindigen of opschorten om verdere beoordeling van klinische
gegevens mogelijk te maken (bijvoorbeeld onaanvaardbare
veiligheidsrisico/verdraagbaarheid, slechte PD respons, of het ontbreken van
tekenen van klinische activiteit).

De gegevens die de DRT zal controleren om deze beslissingen te maken, zullen
naar verwachting, maar zijn niet noodzakelijk beperkt tot, het
volgendebevatten:
* Veiligheidsobservaties: alle bijwerkingen, vitale functies, klinische
laboratoriumwaarden (hematologie, klinische chemie, bloedstolling en
urineanalyse) en ECG;
* FK- en FD-observaties: met inbegrip van wijzigingen in 2,3-DPG en ATP;
* Indicatoren van klinische activiteit: waaronder veranderingen van Hb, HCT,
reticulocytentelling, Hp, COHb, ETCO (alleen Core Periode), LDH, EPO, totaal en
indirect bilirubine, hepcidine, ferritine en transferrineverzadiging.

Als er een derde dosisgroep wordt geïmplementeerd, zal de geselecteerde dosis
AG-348 niet hoger zijn dan 360 mg b.i.d., omdat dit de hoogste dosis was die
een aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid vertoonde in de 14 daagse
studie bij gezonde vrijwilligers met meerdere doses b.i.d. Het schema voor de
FK-/FD-staalafname in een potentiële derde dosisgroep zal worden bepaald door
de sponsor; dit schema kan zowel de uitgebreide als de beperkte
FK-/FD-staalafnameschema's volgen.

De DRT zal de gegevens continue bewaken, zoals beschreven, en zal een
beslissing maken om de inclusie in een groep stop te zetten als er
onaanvaardbare bijwerkingen worden geobserveerd, de FD-activiteit beperkt is,
en/of de markers van klinische activiteit geen effect aantonen. Onaanvaardbare
bijwerkingen zijn gedefinieerd als bijwerkingen * graad 3 (volgens de National
Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI
CTCAEv4.03]) die zijn beoordeeld als tenminste mogelijk gerelateerd aan AG 348,
met uitzondering van hoofdpijn, opvliegers, misselijkheid, braken en/of diarree
van graad 3 die voorbijgaand is van duur (< 24 uur) of die medisch kan worden
behandeld naar * graad 2 binnen 24 uur. De DRT kan ook beslissen om de inclusie
stop te zetten voor een groep als er wordt geobserveerd dat er een frequentie
is van bijwerkingen van graad 2 die het moeilijk zouden maken om dosering op
lange termijn te ondersteunen.

Patiënten in de Uitbreidingsperiode zullen verder gaan met de dosis waarin zij
gerandomiseerd zijn in de Kern Periode, tenzij de DRT reden had om een andere
dosis/ schema vast te stellen tijdens de Kern Periode (DRT zal geen dosis hoger
dan 360 mg q12h voorstellen), of tenzij de behandelend onderzoeker de optie
voor intra-patiënt dosisverhoging uitoefent (zie paragraaf 9.7.2).

Vanwege het potentieel voor AG-348-gemedieerde aromataseremming zal er een
'dual-energy X-ray'-absorptiometrie (DXA-scan) (heup en wervelkolom) worden
uitgevoerd tijdens de screening (als de patiënt geen DXA-scan heeft ondergaan
binnen 3 maanden voor dag 1) om de T- en Z-scores te verkrijgen. Deze gegevens
zijn bedoeld om te dienen als een baselinemeting van de botmineraaldichtheid
voor alle in te sluiten patiënten en deze worden van speciaal belang beschouwd
voor die patiënten die zullen overschakelen naar de langere termijn
Utibreidingsperiode na het voltooien van de behandeling van 24 weken (Kern
Periode). Alle patiënten zullen een tweede DXA-scan ondergaan in het interval
tussen week 24 en 28 voor de Kern Periode. Patiënten in de Uitbreidingsperiode
zullen een extra DXA-scan in maand 12,18,24, 30, 42, 54 en 55.

Als het aantal inclusiegroepen verandert in de studie (bijvoorbeeld van 2 naar
3), zal het randomisatieschema worden aangepast om een gebalanceerde
randomisatie in elke actief groeiende groep te verkrijgen. Randomisatie en
stratificatie zullen ophouden als er slechts één groep overblijft die patiënten
includeert.
Afhankelijk van het mogelijke vroegtijdig stopzetten van 1 of beide van de
oorspronkelijke 2 groepen, of van de toevoeging van een derde groep, zullen
voor de studie tot maximaal 75 patiënten worden geïncludeerd.

Periode geleidelijke dosis vermindering
Bij de 1e geplande bezoek van de patient, zal de onderzoeksarts het proces van
geleidelijke dosis vermindering uitleggen en wordt er gestart bij de eerste
stap.

Na 1 week en na twee weken nadat de patient gestart met een lagere dosis, wordt
bloed afgenomen in het ziekenhuis voor bloedtelling en haptoglobine, indien
wenselijk en de dokter stemt ermee in, bij de patient thuis door een
verpleegkundige, of bij de huisarts of bij een lokaal laboratorium.

Na drie weken nadat de patient met een lagere dosis is begonnen, komt de
patient terug in het ziekenhuis waar de arts te kan beoordelen hoe het met de
patient gaat en om te besluiten of de dosis verder kan worden verlaagd of naar
het vorige niveau moet worden verhoogd.

AG-348 sulfaathydraatcapsules zullen worden verstrekt in dosissen van 5, 25 of 100 mg (vrije-base-equivalent) AG-348 sulfaathydraat zonder hulpstoffen in donkergroene opake (5 mg), oranje opake (25 mg) of witte opake (100 mg) gelatinecapsules (capsules van grootte 2 voor alle dosisniveaus). AG-348 zal (oraal) PO worden toegediend, b.i.d. Het aantal capsules per dosis zal variëren volgens de toegewezen dosisgroep. AG-348 zal met water worden ingenomen, met of zonder voedsel. AG-348 is nu in capsule en tabletvorm. Aan het begin van deze studie (AG348-C-003) werd met de capsulevorm gestart en de tabletvorm zal de capsulevorm geleidelijk vervangen. Er is geen dosisaanpassing nodig bij het overgaan naar tabletvorm. Wanneer de patient van AG-348-capsules naar AG-348-tabletten overschakelt, zal dezelfde dosis tablet als de capsuledosis worden toegediend (bijv. als de patient 25 mg in capsulevorm inneemt, zal de patient bij het overschakelen naar de tablet voor elke 25 mg capsule één tablet van 20 mg en één tablet van 5 mg in moeten nemen). De patient gaat over naar de tabletvorm van AG 348 wanneer de capsules op zijn of eerder als de onderzoeksarts dit aangeeft. Patiënten die in aanmerking komen kunnen verder gaan in de Uitbreidingsperiode om AG-348 te ontvangen voor maximaal 4 jaar na het einde van de Kern Periode.

Patiënten worden gevraagd om de procedures te ondergaan zoals beschreven in het
stroomschema van het studie protocol. Deze procedures omvatten lichamelijk
onderzoek, vitale functies, urine zwangerschapstest (vrouwelijke patienten in
vruchtbare leeftijd, ECG, DXA scan, uitgebreide lab testen, het invullen van
vragenlijsten, dagboeken en het toedienen van de onderzoeksmedicatie.
Bovendien, vruchtbare patiënten die seksueel actief zijn moeten akkoord gaan om
een effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken met hun seksuele partners
gedurende deelname aan de studie. Patiënten worden ook gevraagd om hun studie
arts te informeren over hun medicatie gebruik en veranderingen in de
gezondheidstoestand.
Voor risico's zie sectie E9.