Gerichte therapie met imatinib voor de behandeling van het prognostisch slechte mesenchymale subtype coloncarcinoom: een mechanistische studie tijdens het pre-operatieve venster.

Aan de hand van het genexpressieprofiel kan een mesenchymaal subtype
colonkanker onderscheiden worden dat een grotere kans op metastasering en
daarmee een slechtere prognose heeft dan andere subtypen. 20-30% vab de
colontumoren hebben dit mesenchymale fenotype. Het atypische
genexpressieprofiel biedt wel alternatieve doelwitten voor antikankertherapie,
aangezien deze tumoren de genen platelet-derived growth factor (PDGF) en de
bijbehorende receptoren (PDGFR) in hoge mate tot expressie brengen, evenals het
gen voor de cKIT receptor. Zowel in vitro als in vivo hebben we aangetoond dat
inhibitie van deze cellulaire signaleringsroutes het agressieve karakter van
colon tumoren kan remmen. Daarom geloven wij dat patiënten met een
mesenchymaal-type colonkanker baat kunnen hebben bij behandeling met de
tyrosine kinase remmer imatinib, die selectief is voor PDGFR en cKIT. In deze
mechanistische studie zullen we de effecten van imatinib behandeling op de
biologie van mesenchymaal-type colontumoren bestuderen. Het doel is om aan te
tonen, dan wel te verwerpen, dat behandeling met imatinib het agressieve
fenotype zal verminderen. Dit zal de basis vormen voor eventuele toekomstige
klinische studies met imatinib voor patiënten met colonkanker van het
mesenchymale subtype.

Het voornaamste doel van dit onderzoek is het bestuderen van de effecten van
gerichte PDGFR- en cKIT-remming op het genexpressie profiel van tumoren die
zeer waarschijnlijk een mesenchymaal fenotype te hebben.

Het is een multi-centrum medicijnen studie waarbij we bewijs willen leveren
voor mechanistische effecten van Imatinib therapie. Dit is een
pharmacodynamisch eindpunt, daarmee is dit een fase II/translationeel
onderzoek.
De studie bestaat feitelijk uit twee delen; in het eerste deel zullen we
tumorbiopten van patiënten met nieuw gediagnosticeerde colonkanker analyseren
met een RT-qPCR test om de tumoren met een grote kans op mesenchymaliteit te
identificeren. In het tweede gedeelte zullen patiënten met een mesenchymaal
type colon kanker behandeld worden met imatinib tijdens het pre-operative
venster.

Proefpersonen worden gedurende twee weken behandeld met imatinib. Imatinib wordt eenmaal daags ingenomen in de vorm van capsules van 400mg. Dit is de standaard geregistreerde dosering van chronische myeloïde leukemie en gastro-intestinale stromale tumoren.

Er zijn geen extra interventies nodig om tumormateriaal te verkrijgen: het
sample 'voor behandeling' wordt tijdens diagnostische coloscopie afgenomen, en
het sample 'na behandeling' is afkomstig van het operatiepreparaat.
Studiedeelnemers moeten een extra ziekenhuisbezoek aan de oncoloog afleggen en
het standaardbloedonderzoek wordt uitgebreid.
Over het algemeen zijn de bijwerkingen van Imatinib mild en wordt het middel
goed verdragen. In ongeveer 5% van de gevallen wordt de behandeling gestaakt in
verband met ernstigere bijwerkingen.
In deze studie wordt geen direct voordeel voor de deelnemers verwacht, de
uitkomsten zijn voornamelijk van wetenschappelijke waarde. Het effect van
imatinib op tumorgroei is onbekend. We verwachten dat twee weken behandeling
met imatinib geen significant effect zal hebben op tumor resectabiliteit en
derhalve niet van invloed zal zijn op de prognose van geïncludeerde patiënten.