Fase 2 multicentrische eenarmige studie naar de respons op cabazitaxel in
patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom en ARV7
positieve circulerende tumorcellen

Na falen van docetaxel behandeling, wat de standaardbehandeling is voor
patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC), zijn
momenteel meerdere behandelopties beschikbaar. Twee van de behandelopties zijn
gericht tegen de androgeenreceptor (AR), enzalutamide en abiraterone. Een derde
optie is cabazitaxel, een taxaan. Resistentie voor anti-AR behandeling is op
zijn minst deels het gevolg van signalering door inherent actieve AR splice
varianten (AR-Vs)

AR splice varianten ontstaan pas na ontwikkelen van een castratieresistente
tumor uit de oorspronkelijke castratiegevoelige tumor, en kunnen verworven
worden tijdens systemische behandeling van mCRPC. Om die redenen is analyse van
de castratienaïeve primaire tumor niet informatief in de setting van
tweedelijns behandeling van mCRPC. Circulerende tumorcellen (CTC*s) kunnen
herhaaldelijk en op moment van interesse worden geanalyseerd.

Recent is in een retrospectieve studie aangetoond dat de mRNA expressie van
AR-V7 in CTC*s geassocieerd is met gebrek aan respons op anti-AR behandeling
(Antonarakis et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):1028-38). AR-V7 mRNA
expressie lijkt niet geassocieerd met resistentie voor cabazitaxel in onze
retrospectieve pilot studie (Onstenk et al. Eur Urol. 2015 Dec;68(6):939-45) en
in 2 andere retrospectieve studies (Antonarakis et al. JAMA Oncol. 2015
Aug;1(5):582-9; Scher at al. JAMA Oncol. 2016 Jun 4).

Om die reden is onze hypothese is dat de aanwezigheid van AR-V7 positieve CTC's
in patiënten die progressie hebben getoond op docetaxel, geen invloed heeft op
de PSA respons op cabazitaxel in tweede- of derdelijnsbehandeling.

Het primaire doel van deze studie is om te exploreren wat de PSA respons op
cabazitaxel is in mCRPC patiënten die progressie hebben getoond op docetaxel en
die AR-V7 positieve CTCs hebben.
Explorerende doelen zijn PSA respons in derdelijns cabazitaxel behandeling, de
toxiciteit van tweede vs. derdelijns cabazitaxel behandeling en de
farmacokinetiek van cabazitaxel gerelateerd aan respons. Er wordt ook gekeken
naar de associaties van andere AR splice variants en de response op
cabazitaxel, het verschil tussen AR splice variant voor en tijdens therapie, om
inzicht te krijgen in de mechanismes van resistentie en om resistentie voor
behandeling vroegtijdig te kunnen voorspellen. Ook analyseren we cfDNA
veranderingen tijdens behandeling en tumorspecifieke mutaties.

De studie is een multicentrische eenarmige fase 2 studie.

Patiënten die voldoen aan alle in- en geen van de exclusiecriteria komen in de
prescreening. In al deze patiënten wordt bloed afgenomen voor CTC isolatie.
Indien patiënten 3 of meer CTC's hebben met AR-V7 expressie komen patiënten in
aanmerking voor behandeling met cabazitaxel in studieverband.

Patiënten die doorstromen naar de behandelfase van de studie zullen worden
behandeld met driewekelijks cabazitaxel 25mg/m2 in combinatie met 10mg
prednison per dag.

Prescreening (alle patiënten): - afname 2x 10mL bloed voor CTC isolatie. Behandelfase (patiënten die 3 of meer positieve AR-V7 CTC's hebben): - afname 4x 5mL tijdens 1e cyclus cabazitaxel voor farmacokinetiek - afname 2x 10mL bloed voor CTC isolatie na de 3e cyclus cabazitaxel - afname 10x 10mL bloed voor analyse van celvrij DNA in plasma tijdens behandeling Follow up fase (patiënten die gestaakt zijn met therapie voordat er progressie op is getreden) - afname 10mL bloed voor analyse van celvrij DNA in plasma, iedere 3 maanden, tot progressie, overlijden of studie cut-off

Afhankelijk van de behandelarm wordt tussen de 20 en 160 mL extra bloed
afgenomen.

Cabazitaxel is standaard tweedelijns behandeling voor mCRPC patiënten. In de
TROPIC trial was de meest voorkomende graad 3-4 bijwerking neutropenie (82%)
(10). Ondanks de hoge incidentie van neutropenie was neutropene koorts zeldzaam
(8%). De meest voorkomende niet-hematologische adverse event (AE) was diarree
bij 47% van de patiënten (graad 3 of hoger in 6%) tijdens cabazitaxel
behandeling, tegenover 11% (graad 3 of hoger in 1%) tijdens mitoxantrone. In de
TROPIC trial zijn in totaal 18 cabazitaxel-behandelde patiënten overleden
binnen 1 maand na laatste infusie als gevolg van bijwerkingen. In de
mitoxantronegroep was er sprake van 3 overlijdens. De meest voorkomende oorzaak
van overlijden in patiënten behandeld met cabazitaxel was neutropenie en de
klinische gevolgen daarvan. De frequentie van hematologische bijwerkingen en
hieraan gerelateerde overlijdens toont dat zorgvuldige monitoring en
behandeling van ontstane symptomen noodzakelijks zijn tijdens cabazitaxel
behandeling. Dosisreducties alsook ondersteunende maatregelen zoals toediening
van granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) kan worden overwogen bij de
behandeling van toxiciteit.

Patiënten die behandeld worden in het kader van de studie, worden frequent
gezien op de polikliniek, in een frequentie overeenstemmend met de standaard
behandeling bij cabazitaxel. Patiënten komen regelmatig terug in het kader van
de studie zolang zij de studiebehandeling continueren, of wanneer zij hiermee
gestopt zijn maar nog geen ziekteprogressie hebben gehad.

Alle patiënten worden vervolgd voor overleving na staken van de behandeling.
Voor het primaire eindpunt worden serieel, a 4 weken, bloedafnames gedaan voor
kwantificatie van serum PSA. Radiologische evaluaties (botscans en CT/MRI scans
van buik en bekken) worden verricht na 4 en 8 kuren cabazitaxel ter evaluatie
volgens de gemodificeerde RECIST 1.1 criteria.