Primaire doelstelling: Het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, dosislimiterende toxiciteiten (DLT*s) en de maximaal verdraagbare dosis (Maximally Tolerated Dose, MTD)/aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van BMS-986178, alleen of in combinatie…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
During the Dose Escalation phase the following tumor histologies permitted except primary CNS tumors; Melanoma, NSCLC, Head and neck, Transitional cell carcinoma of the genitourinary tract, Renal cell carcinoma, Pancreatic adenocarcinoma, Colorectal cancer, Cervical cancer, Triple negative breast cancer, Adenocarcinoma of the endometrium, Ovarian cancer, Prostate adenocarcinoma, Hepatocellular cancer-Child Pugh A only, Small cell lung cancer, Gastric and gastric esophageal junction cancer. Dose Expansion, Safety cohort and schedule and dose exploration:Melanoma, NSCLC, Head and neck cancer, Transitional cell carcinoma of the genitourinary tract, Renal cell carcinoma, Pancreatic adenocarcinoma, CRC, Cervical cancer, Triple negative breast cancer, Adenocarcinoma of the endometrium, Ovarian cancer, Prostate adenocarcinoma, Hepatocellular cancer, Small cell lung cancer, Gastric and gastric esophageal junction cancer, Bladder cancer and Thyroid cancer.
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheid:
Het primair eindpunt van dit fase I/IIa onderzoek is veiligheid zoals gemeten
aan de hand uitgebreid medische beoordeling van bijwerkingen (AE*s), vitale
waarden (bloeddruk etc), ECGs, lichamelijk onderzoek, en klinisch significante
afwijkende laboratoriumresultaten. Bijwerkingen worden continue opgevolgd
tijdens het onderzoek en tot 100 dagen na de laatste behandeling. De
gerapporteerde bijwerkingen zullen nader geanalyseerd worden op significantie
en klinisch belang
Secundaire uitkomstmaten
Effectiviteit:
Anti-tumor activiteit wordt opgevolgd door middel van CT / MRI tijdens
screening en elke 8 weken in geval van het twee-wekelijks schema (groep A en B)
en elke 9 weken in geval van het drie-wekelijkse toedieningsschema (Groep C)
tijdens de behandeling tot ziekteprogressie. Wanneer ziekteprogressie optreedt,
hoeven er geen scans meer te worden uitgevoerd tenzij er doorbehandeld wordt
(doorbehandeling na ziekteprogressie). In dit geval worden er elke 12 weken
scans uitgevoerd tot er wederom ziekte progressie optreedt of tot de
behandeling stopt. Er zal worden gekeken naar algehele overleving, responsduur
en de progressievrije overleving op 24 weken
Farmacokinetiek:
Selecte PK parameters zoals Cmax, Tmax, AUC()-t), AUC (TAU) zullen in 2 cycli
bepaald worden afhankelijk van het schema van mono- of combinatietherapie.
Parameters zoals CTau, CLT, Css-avg, accumulatie index (AI) en effectieve
eliminatie halfwaarde tijd (T-HALFeff) zullen in de tweede kuur bepaald worden
bij een intensiever PK schema. Voor de Cthrough zullen een aparte lijst,
samenvatting en grafiek worden gemaakt.
Immunogeniciteit:
Dit bestaat uit verzameling van serum samples om de ontwikkeling van specifieke
antilichamen (ADA*s) als reactie op onderzoeksmiddel(en) BMS-986178 en
nivolumab of ipilimumab te evalueren. Bloedsamples worden verzameld op meerdere
tijdstippen.
Verkennende biomarkers:
Algehele overlevings percentage zal worden bepaald op een vast moment en is het
aantal patiënten dat nog in leven is op dat moment. De algehele overleving
gedefinieerd als de periode tussen de eerste dosering en datum van overlijden
door welke oorzaak ook. Analyses van biomarkers van samples verkregen op
baseline en gedurende de behandeling uit perifeer bloed, serum en tumor biopt
om markers van de pharmacodynamiek te kunnen bestuderen. Aanvullend onderzoek
bestaat uit het onderzoeken van de hypothese gerelateerd aan
werkingsmechanismen, biomarkers voor veiligheid en biomarkers welke voorspellen
wat de respons zal zijn op de behandeling met BMS-986178 als monotherapie of in
combinatie met nivolumab en/of ipilimumab.
Achtergrond van het onderzoek
IImmunotherapie voor kanker is in de afgelopen jaren behoorlijk ingeburgerd
geraakt en is nu een van de meest succesvolle en belangrijke strategieën voor
de behandeling van patiënten met hematologische maligniteiten en solide
tumoren. De meest uitgebreid bestudeerde immunotherapieën voor kanker zijn
CTLA-4 en PD1, receptoren behorende tot de groep van negatieve regulatoren.
Naast het blokkeren van co-remmende signaaltransductie routes, wordt het
activeren van de co-stimulerende signaaltransductie routes beschouwd als een
veelbelovende benadering voor de antitumor immuunrespons. Leden van de tumor
necrosis factor receptor superfamilie (TNFRsf) omvatten verschillende
costimulatoire eiwitten met belangrijke functies in B en T cel ontwikkeling,
overleving, activering van het immuunsysteem en antitumor immuunresponsen.
Preklinische gegevens vormen de basis voor onderzoek naar agonist antilichamen
tegen TNFRs co-stimulerende receptoren als potentiële therapie voor patiënten
met kanker. Nu er steeds meer klinisch bewijs is van het significante effect
van mono-immuuntherapie, is het goed mogelijk dat het combineren van
strategieën inclusief een breder scala van immuuntherapiën kan leiden tot
duurzame, langdurige responsen en mogelijk zelfs tot genezing zoals aangetoond
met de combinatie van ant-PD-1 en anti-CTLA-4 in patienten met gevorderd
melanoom. BMS_986178 is een anti-OX40 monoclonaal antilichaam, wlek onderzocht
wordt in gevorderde maligniteiten. Nivolumab is een anti-'programmed cell
death-1' (PD-1) monoclonaal antilichaam goedgekeurd in verschillende landen
voor de behandeling van patienten met uitgezaaid melanoom, kleincellig
longcarcinoom en gevorderd niercelkanker . Ipilimumab is een anti-'cytotoxisch
T-lymfocyt geassocieerd antigen' (CTLA-4) monclonaal antilichaam goedgekeurd in
verschillende landen voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom. Onderzoek
CA012-004 is een fase 1/2a dosis escalatie en expansie onderzoek van BMS-986178
monotherapy of in combinatie met nivolumab of/en ipilimumab in patiënten met
gevorderde solide tumoren. Het is het eerste onderzoek van BMS-986178 in de
mens. Dit onderzoek evalueert de veiligheid, verdraagbaarheid, preliminair de
effectiviteit, PK en PD van intraveneus toegediende doseringen van BMS-986178
als monotherapie of in combinatie met nivolumab of/en ipilimumab in patiënten
met gevorderde solide tumoren. Het onderzoek stelt ook de maximaal verdraagbare
dosering (MTD) vast, en de aanbevolen fase 2 dosering van BMS-986178 voor
toepassing in toekomstige monotherapie en in combinatie met nivolumab of/en
ipilimumab.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Het bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, dosislimiterende toxiciteiten
(DLT*s) en de maximaal verdraagbare dosis (Maximally Tolerated Dose,
MTD)/aanbevolen fase II-dosis (RP2D) van BMS-986178, alleen of in combinatie
met nivolumab en/of ipilimumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren.
Secundaire doelstellingen:
- Onderzoek naar de preliminaire antitumoractiviteit van BMS-986178 wanneer
deze alleen of in combinatie met nivolumab en/of ipilimumab wordt gegeven aan
patiënten met gevorderde solide tumoren
- Karakterisen van de farmacokinetiek (pharmacokinetics, PK) van BMS-986178 als
monotherapie of in combinatie met nivolumab en/of ipilimumab
- Karakterisen van de immunogeniciteit van BMS-986178 als monotherapie of in
combinatie met nivolumab en/of ipilimumab.
Verkennende Doelstellingen:
- Om mogelijke verbanden tussen anti-tumor activiteit te onderzoeken en
biomarkers te selecteren uit het tumor biopt en perifeer bloed vóór en na de
behandeling met BMS-986178, als monotherapie of in combinatie met nivolumab of
ipilimumab
- om het effect van BMS-986178 als monotherapie of in combinatie met nivolumab
of ipilimumab op het QTc interval te onderzoeken
- Om nivolumab PK karakteriseren bij proefpersonen die worden behandeld met de
combinatie nivolumab en BMS- 986178
- Om ipilimumab PK karakteriseren bij proefpersonen die worden behandeld met de
combinatie ipilimumab en BMS- 986178
- om de algehele overlevingsduur vast te stellen in proefpersonen behandeld
met BMS-986178 als monotherapie of in combinatie met nivolumab of ipilimumab
- Om de PD effecten BMS-986178 vast te stellen als een functie van de
blootstelling wanneer als monotherapie of in combinatie met nivolumab of
ipilimumab toegediend, door beoordeling van geselecteerde biomarkers in het
perifere bloed en uit het tumor biopt
- Het beoordelen van de totale overleving bij proefpersonen behandeld met
BMS-986156, als monotherapie of in combinatie met nivolumab. - DLT profiel van
BMS-986156 karakteriseren in monotherapie setting of in combinatie met
nivolumab
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I/IIa, open label, studie van BMS-986178 toegediend als
monotherapie of in combinatie met nivolumab en/of ipilimumab in patiënten met
gevorderd solide tumoren. Het onderzoek wordt in 4 delen uitgevoerd. Deel 1
(dosisescalatie) bestaat uit 3 groepen en deel 2 (dosisuitbreiding) uit 4
groepen. Deel 3 (schema en dosisbereik) bestaat uit 2 groepen en deel 4 uit 2
groepen.
Deel 1 is de escalatiefase en vertegenwoordigt fase I van dit onderzoek. Deze
bestaat uit drie behandelgroepen (groep A, B en C).
In groep A zijn proefpersonen in steeds hogere doseringen behandeld met
monotherapie BMS-986178. De klinische data die uit de eerste 3 doseringslevels
komen, hebben de basis gevormd voor de dosering van BMS-986178 welke in
combinatie met nivolumab toegediend is, wederom in steeds hogere doseringen aan
patiënten in groep B.
Vervolgens hebben de klinische data die uit zowel groep A en groep B komen de
basis gevormd voor de dosering van BMS-986178 welke in combinatie met
ipilimumab is toegediend, wederom in steeds hogere doseringen in patiënten in
groep C. Fase I is nu afgerond.
De expansiedosis (deel 2), het schema- en dosisbereikcohort (deel 3) en het
veiligheidscohort (deel 4) vertegenwoordigen fase IIa van dit onderzoek.
Nadat in deel 1 is vastgesteld welke dosering maximaal verdraagbaar en de
aanbevolen dosering voor deel 2 is, zal met deze dosering in een selecte groep
van tumoren gestart worden. Deze selecte groep van tumortypen bestaat uit
cervix, colorectaal, blaas, ovariumkanker, niercelkanker, niet-kleincellig
longcarcinoom en andere tumor types door de sponsor geselecteerd ('signal
seeking' tumoren). Proefpersonen met colorectaal, blaas, cervix kanker of
andere *signal seeking* tumoren zullen behandeld worden met BMS-986178 +
nivolumab.
Proefpersonen met ovariumkanker of andere *signal seeking* tumoren worden
behandeld met BMS-986178 + ipilimumab.
Proefpersonen met niercelkanker of met niet-kleincellig longcarcinoom worden
behandeld met BMS-986178 in combinatie met nivolumab en ipilimumab.
In het deel schema en dosisbereik (deel 3) ontvangen patiënten met cervix-,
colorectaal-, blaas-, ovariumkanker of andere *signal seeking* tumoren
nivolumab in combinatie met BMS-986178. Patiënten met ovariumkanker of andere
*signal seeking* tumoren worden behandeld met ipilimumab in combinatie met
BMS-986178. De geteste doses nivolumab en ipilimumab zullen hoger zijn dan de
doses getest in de delen dosisescalatie en dosisuitbreiding. De geteste dosis
BMS-986178 zal een dosis zijn die in deel 1 veilig bevonden is.
In het veiligheidscohort (deel 4) worden patiënten met niercelkanker of
niet-kleincellig longcarcinoom behandeld met BMS986-178 in combinatie met
ipilimumab en nivolumab.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Doseringslevel BMS-986178 voor proefpersonen in de escalatiefase: Groep A, elke 2 weken, 24 weken lang Doseringslevel 1: 20 mg Doseringslevel 2: 40 mg Doseringslevel 3: 80 mg Doseringslevel 4: 160 mg Doseringslevel 5: 320 mg Groep B, elke 2 weken, 24 weken lang 3 doseringslevel BMS-986178 gebaseerd op de resultaten van de eerste drie doseringslevel BMS-986178 van groep A. Proefpatiënten in deze groep zullen daarnaast ook, elke twee weken, worden behandeld met 240 mg (intraveneus) Nivolumab. Groep C, elke 3 weken, 24 weken lang. 3 doseringslevel BMS-986178 gebaseerd op de resultaten van de eerste drie doseringslevel BMS-986178 van groep A en groep B. Proefpatiënten in deze groep zullen daarnaast ook, elke drie weken, worden behandeld met 1 mg/kg (intraveneus) ipilimumab. Er wordt maximaal 4x ipilimumab gegeven, daarna wordt BMS-986178 als monotherapie toegediend tot en met 24 weken. Patiënten in de expansiefase zullen behandeld worden met de MTD, MAD of een alternatieve dosering van BMS-986178 in combinatie met nivolumab (groep 2B, 2C, 2D of 2E) met ipilimab (groep 3B of 3C) of nivolumab met ipilimumab (groep 6B en 7B), zoals overeengekomen met de sponsor en onderzoekers. Voor groepen 2B-2E wordt nivolumab toegediend in een vaste dosering van 240 mg. Voor groep 3B-3C wordt ipilimumab toegediend in dosis van 1 mg/kg. De patiënten in groep 6B krijgen 40 mg BMS-986178 met 240 mg nivolumab en ipilimumab 1 mg/kg, elke 3 weken gedurende 4 kuren. Vervolgens krijgen ze elke 4 weken gedurende 3 kuren BMS-986178 (40 mg) en nivolumab (480 mg) als onderhoudstherapie. De patiënten in groep 7B krijgen 40 mg BMS-986178 toegediend in een vlakke dosis van 40 mg en een vlakke dosis van 240 mg nivolumab elke 2 weken en ipilimumab, 1 mg/kg; elke 6 weken gedurende 4 kuren. Patiënten in het veiligheidscohort krijgen dezelfde behandeling als de patiënten in groep 6B en 7B. Patiënten in de groep >schema en dosisbereik> (groep 4 en 5) krijgen een dosis BMS-986178 die in groep B veilig is gebleken in combinatie met 480 mg nivolumab, elke 4 weken. De patiënten in het veiligheidscohort (groep 6A en 7A) krijgen dezelfde behandeling als de patiënten in groep 6B en 7B. De dosering van nivolumab en ipilimumab kan niet aangepast worden. De kuren en duur van de behandeling zijn hetzelfde in alle groepen, dus 2-wekelijks voor BMS-986178 als monotherapie of in combinatie met nivolumab. Of 3-wekelijks BMS-986178 wanneer in combinatie met ipilimumab alleen, of 4-wekelijks voor groep 6B en 6-wekelijks voor groep 7B.
Inschatting van belasting en risico
Van patiënten in het onderzoek wordt verwacht dat ze meerdere keren het
ziekenhuis bezoeken voor lichamelijke onderzoek, meting van vitale functies,
routine bloedonderzoek voor de beoordeling van veiligheid, zwangerschapstesten
(voor vrouwen die zwanger kunnen worden) en controle op bijwerkingen. Daarnaast
zal de tumor van de patiënten om de 8 weken radiografisch worden beoordeeld
(met CT- of MRI-scan) tot aan progressie van de ziekte of als de patiënten
stoppen met de behandelingen. Indien er voor de patiënt in de escalatiefase
geen archief materiaal beschikbaar is van een vorig tumor biopt, zal de patiënt
een nieuwe biopsie moeten ondergaan. Patiënten in de expansiefase moeten altijd
voor strat studie en tijdens de behandeling een nieuwe biopsie ondergaan, zoals
ook patiënten die extra toegewezen zijn aan een al gesloten doseringscohort van
de escalatiefase. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor
wetenschappelijke doeleinden (farmacokinetiek, farmacodynamica,
immunogeniciteit en biomarkers). De frequentie van de bezoeken en het aantal
procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, is over het algemeen
meer dan bij de standaardbehandeling. Patiënten zullen geïnstrueerd worden,
direct contact op te nemen met de onderzoeks/ behandelend arts indien zij
bijwerkingen ervaren. Ook krijgen ze een patientennoodkaartje mee met alle
noodzakelijke studie informatie (noodnummer etc.)
Publiek
Uxbridge business Park Uxbridge business Park
Uxbridge UB8 1DH
GB
Wetenschappelijk
Uxbridge business Park Uxbridge business Park
Uxbridge UB8 1DH
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Ondertekend informatie- en toestemmingsformulier
- Mannen en vrouwen, tenminste 18 jaar oud, met een histologisch of cytoligisch bevestigde uitgezaaide of inoperabele kanker welke meetbaar is
- typen tumoren welke worden toegelaten zijn:
Dosis escalatiefase:
- proefpersonen hebben minstens één standaard behandelingen in de gevorderde of gemetastaseerde setting gehad, werden progressief of intolerant voor deze behandeling(en) of de standaard behandeling kan niet gegeven worden of is geweigerd.
- de volgende typen solide tumoren worden toegelaten behalve proefpersonen met primaire tumoren in de hersenen of waarbij de lesie in de hersenen de enige lokatie is van actieve ziekte:
melanoom, long (NSCLC), hoofd/hals, blaas, niercel, alvleesklier, CRC, cervix, borst, endometrium, ovarium, prostaat, hepatocellulair, kleincellig long, maag en slokdarm
Expansiefase:
- de volgende typen solide tumoren worden toegelaten: cervix, colorectaal, blaas, ovarium
- ECOG status <= 1
- Ten minste één volgens RECIST v1.1 meetbare laesie. Proefpersonen welke een biopsie moeten ondergaan moeten naast de laesie die gebruikt wordt voor de biopsie nog één meetbare laesie hebben om de respons op de behandeling te kunnen meten
- Proefpersonen met eerdere blootstelling aan een behandeling met een middel specifiek gericht tegen remmers van checkpoint signaaltransductie of tegen T-cel co-stimulatie signaaltransductie kunnen deelnemen na een wash-out periode van 4 weken.
- De eerste proefpersonen toegewezen aan de dosis escalatie fase en die in de expansiefase dienen toestemming te geven voor het opvragen van materiaal van een eerder afgenomen tumorbiopt. Indien dit niet voorhanden is, dienen zij een biopsie te ondergaan
- Proefpersonen toegewezen aan de expansiefase of extra toegewezen aan een gesloten doseringscohort in de escalatiefase dienen een biopsie te ondergaan voor start studie en tijdens de behandeling
- Adequate orgaanfunctie
- Moet kunnen en willen voldoen aan de volgens protocol vereiste studie bezoeken en procedures, bloedafnames en vervolg
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Bekende hersenmetastase of afwijkingen aan het brein welke een metastase zouden kunnen zijn. Of wanneer de lesie in de hersenenen de enige lokatie van actieve ziekte is. Indien de activiteit van de metastase onder controle is, kan de proefpersoon wel deelnemen
- Hersenvliesontsteking
- proefpersonen met ovarium kanker die in de afgelopen 6 maanden een darmobstructie of een Tenckhoff catheter hebben gehad
- proefpersonen met ovarium kanker die meer dan 4 antikanker behandelingen hebben gehad
- Proefpersonen die al eens een maligniteit hebben gehad, tenzij meer dan 2 jaar geleden en curatief
behandeld
- een andere actieve maligniteit waarvoor behandeling nodig is
- een eerder orgaan allograft
- Elke antikanker behandeling binnen 4 weken voor start voor start onderzoeksmedicatie of eerdere
behandeling met middelen gericht op T-cell co-stimulatie signaaltransductie zoals een anti-OX40 antilichaam, anti-GITR, anti-CD137, anti-CD27
- Actieve, bekende of verdachte auto-immuunziekten
- Interstitiële longziekten of chronisch obstructieve longziekten
- Een aandoening waarvoor behandeling met corticosteroïden (> 10 mg prednison equivalent) nodig is of andere immuunsuppresiva
- Ongecontroleerde of significante hartziekten
- Geschiedenis van chronische hepatitis, of positief getest op HIV
- Actieve infectie < 7 dagen voor start onderzoeksmedicatie
- Grote operatie binnen 4 weken voor start onderzoeksmedicatie
- Noodzakelijke bloedtransfusie binnen 2 weken voor start onderzoeksmedicatie
- Gebruik van niet-oncologische vaccins voor de behandeling van infectueuze ziekten binnen 4 weken voor start onderzoeksmedicatie
- Allergiën of bijwerkingen gerelateerd aan onderzoeksmedicatie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-004816-39-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02737475 |
| CCMO | NL57826.031.16 |