Fase 2 studie waarin pembrolizumab wordt vergeleken met pembrolizumab gecombineerd met intermitterend tweeledige MAPK pathway remming bij BRAF-mutatiepositieve melanoompatienten (IMPemBRa)

Medicatie gericht op de PD-1/PDl1 checkpoint pathway, zoals pembrolizumab, is
op dit moment een van de meest veelbelovende immunotherapeutische behandelingen
bij gevorderd stadium melanoom, met een response rate van 34% en langdurige
responsen. In tegenstelling tot immunotherapien die een tot nog toe lagere
response rate hebben, maar een lange termijn voordeel, kunnen gerichte
behandelingen (braf/mek-remmers) een hogere response rate induceren, maar
slecht voor korte duur, zelf als zij gecombineerd worden. Deze contrasterende
reponsen hebben geleid tot het idee om immuun- en gerichte therapie te
combineren. De eerste pogingen om deze (vemurafenib of dabrafenib+trametinib
met ipilimumab) te combineren hebben echter tot nog toe gefaald. De combinatie
van braf+mek remmers met PDl1 blokkade lijken echter haalbaar te zijn en
induceren mogelijk een verlengde controle.
In lijn met deze observaties hebben wij een patient gezien die behandeld werd
met pembrolizumab binnen de MK3475-006 studie, die na 4 kuren pembro is
geswitched naar de combinatie dabrafenib+trametinib. Zij kreeg sterkte
immuunactivatie, te zien aan de ernstige koorts (41 C) en immuungerelateerde
meningitis (met snel herstel na steroidentoediening). Interessant was dat deze
patient, die snelle progressie had van omental cake, ascites en pleurale
effusion na 4 kuren pembrolizumab, bleef maandenlang nagenoeg CR na het
beeindigen van de behandelingen. De klinische response in deze patient werd al
gezien 1 week na start dabrafenib, wanneer er vanuit gegaan werd dat
pembrolizumab nog steeds actief was, en nog steeds op voldoende niveau in het
lichaam aanwezig was.
Daarom stellen wij dat gecombineerd BRAF+MEK remmer een synergetische werking
heeft met pembrolizumab. In lijn met deze klinische observatie vonden wij in
een muismodel met humaan melanoom, dat korte termijn BRAF+MEK remming de
hoogste instratumorale CD8/reg ratios induceert, vergeleken met verschillende
andere targeted therapy combinaties.
Samengevat, preklinische data, en onze klinische observatie, indiceren dat
intermitterend korte termijn BRAF+MEK remming een synergetische werking kan
hebben met pembrolizumab.

Om de immuun activerende capaciteiten van intermittent dabrafenib+trametinib
tijdens behandeling met pembrolizumab te bepalen, vergeleken met pembrolizumab
alleen.
Om toxiciteit en haalbaarheid van intermittent dabrafenib+trametinib tijdens
behandeling met pembrolizumab te bepalen, aan de hand van SUSARs en het behalen
van de tijdslijnen van de behandeling.
Reponse rate op week 6, week 12, week 18 en best overall respons volgens RECIST
1.1.
Progressievrije overleving vanaf registratie tot progressie volgens RECIST 1.1.
Aantal en type late bijwerkingen (vanaf week 18 en tot 2 jaar na start
behandeling)

Dit is een randomiserende fase 2 studie waarin 24 patienten behandeld worden
met de combinatie dabrafenib+trametinib met pembrolizumab. Daarnaast worden ter
vergelijk 8 patienten behandeld met alleen pembrolizumab.

Irresectabel stadium III en IV BRAFV600E / K mutatiepositieve melanoompatiënten, naïef voor CTLA4/PD-1 / PD-L1 blokkade, zullen worden behandeld met pembrolizumab 200mg eenmaal per 3 weken. Binnen 6 weken na starten behandeling worden de patienten gerandomiseerd tussen pembrolizumab monotherapie met 2x intermitterende en 1 maal continuerend dabrafenib + trametinib en pembrolizumab monotherapie, en wordt pembrolizumab voortgezet tot 2 jaar bij een klinisch voordeel in week 18. Elke groep bestaat uit 8 patiënten. Laboratorium testen (incl. PBMC, serum collectie) zullen worden uitgevoerd tijdens de screening, bij aanvang, op de aangegeven tijdstippen tot week 18, en daarna elke drie maanden. Tumorbiopten / materiaal preservations nodig zijn bij aanvang, in week 6, week 8 en in week 12. CT-scans bij baseline, week 6, week 12, week 18 nodig zal zijn, en vervolgens om de 3 maanden tot 2 jaar. Daarnaast worden PBMC, serumafnamen en tumorbiopsieën uitgevoerd op het tijdstip van progressie.

Pembrolizumab monotherapie en de combinatie van dabrafenib en trametinib zijn
beide getest veilige en effectieve behandelopties bij melanoompatiënten.
Echter, de toevoeging van gerichte therapie voor immunotherapie leiden tot
verhoogde immuunbijwerkingen, zoals te zien in de combinatie van vemurafenib
plus ipilimumab. In tegenstelling tot deze gegevens, zo lijkt het, dat de
voortdurende toepassing van dabrafenib, trametinib, en anti-PD-L1 (MEDI4736)
ook veilig is en induceert een verhoogde tumor T-cel infiltratie. Dit heeft
geleid tot deze studie om gerichte therapie (dabrafenib + trametinib) korte
tussenpozen met immunotherapie (pembrolizumab) te combineren. Zowel dabrafenib
+ trametinib en pembrolizumab, lijken minder ernstige bijwerkingen te induceren
vergeleken met enkele BRAF remming of CTLA-4 blokkade, terwijl de respons
waarschijnlijk hoger is. Dit sluit niet uit dat de combinatie van pembrolizumab
plus dabrafenib en trametinib op korte termijn hoge toxiciteit induceert, omdat
is aangetoond dat een langere toepassing van BRAF remmers leidt downregulatie
van de oorspronkelijk geïnduceerde T cel infiltratie vanaf 4 weken BRAF remmer
behandeling.
Sterker nog, in de patiënt hierboven beschreven, werden immuungerelateerde
bijwerkingen waargenomen, hoewel in dat geval dabrafenib + trametinib langer
dan 4 weken werd gegeven. De studie werd daarom ontworpen om zorgvuldig te
evalueren in een korte termijn toevoeging van dabrafenib + trametinib aan
pembrolizumab.
Een andere extra last voor de patiënten die deelnamen aan dit onderzoek in
beide groepen zijn extra tumorbiopsieën die zullen worden genomen van makkelijk
toegankelijke laesies (lymfeklieren of subcutane laesies, dat is een
inclusiecriterium).