Een Europese multi-center, gerandomiseerde, dubbelblinde studie van pirfenidone in bronchiolitis-obliterans syndroom graad 1-3 in longtransplantatie ontvangers.

Het EPOS-onderzoek is een door de onderzoeker gestart onderzoek om te kijken
naar het effect van pirfenidon op patiënten die een dubbele longtransplantatie
hebben ondergaan en die zijn gediagnosticeerd met bronchiolitis obliterans
syndroom (BOS).
BOS is het gevolg van chronische afstoting van de donorlongen bij patiënten die
een transplantatie hebben ondergaan. De afstoting leidt tot vernauwing en
fibrose van de luchtwegen, met als gevolg kortademigheid en een droge hoest. Er
is sprake van een progressieve en irreversibele daling van het FEV1 (Forced
Expiratory Volume in 1 second; de hoeveelheid lucht die in één seconde kan
worden uitgeademd). BOS is de belangrijkste oorzaak van overlijden 1 jaar na de
transplantatie. De behandelingsmogelijkheden voor BOS zijn beperkt en niet
altijd effectief. BOS wordt meestal behandeld met geneesmiddeltherapie
(azitromycine) en bronchusverwijders (geneesmiddelen die helpen bij het openen
van de luchtwegen). Fotoferese (behandeling van het bloed met gebruikmaking van
ultraviolet licht) is gebruikt om de immuuncellen te beschadigen en de
afstoting van de donorlongen te vertragen.
Onlangs uitgevoerde klinische tests bij patiënten met idiopathische pulmonale
fibrose (IPF) hebben aangetoond dat pirfenidon de longfunctie kan verbeteren;
IPF is een longziekte waarbij littekens in het longweefsel optreden, waardoor
ademhalingsproblemen ontstaan. Pirfenidon is nu goedgekeurd voor gebruik in
Europa voor IPF.
BOS lijkt op IPF aangezien er bij beide aandoeningen vernauwing van de
luchtwegen optreedt vanwege zwelling en littekenvorming. Men denkt dat
pirfenidon de zwelling en littekenvorming in de luchtwegen kan helpen
verminderen, net zoals bij IPF.
Ongeveer 80 patiënten zullen aan dit onderzoek deelnemen, in 11
longtransplantatiecentra over heel Europa. Hierbij zullen zeven landen
betrokken zijn: Denemarken, Zweden, Noorwegen, Duitsland, Nederland, België en
het Verenigd Koninkrijk. Patiënten die in deze 11 longtransplantatiecentra
regelmatig worden behandeld, zullen worden overwogen voor deelname aan het
EPOS-onderzoek.
Het onderzoek is georganiseerd door een groep gespecialiseerde artsen en de
sponsor van dit onderzoek is de hoofdarts van het academisch ziekenhuis van
Kopenhagen. Er is voor dit onderzoek geen sponsor uit de farmaceutische
industrie.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het beoordelen van het effect van pirfenidon op de
verandering in FEV1 in de loop van 6 maanden bij personen met BOS die een
longtransplantatie hebben ondergaan en die worden behandeld met azitromycine.

Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen betreffen de veranderingen die zijn gezien bij de
verschillende longfunctietests in de loop van de 6 maanden van het onderzoek.
Bovendien betreffen de secundaire doelstellingen het aantal patiënten bij wie
de behandeling heeft gefaald, met een verandering in BOS-graad en met een
ziekenhuisopname. Het percentage gevallen van overlijden en hertransplantatie
zal worden beoordeeld, alsmede de verandering in score op de
gezondheidsvragenlijst.

Study Design:
Een Europees multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd
onderzoek. Geschikte patiënten worden 1:1 gerandomiseerd naar de Pirfenidone
2403 mg/d arm of de placebo arm voor 6 maanden.

Study Procedures:
Zodra de patiënt het toestemmingsformulier heeft ondertekend, ondergaat hij/zij
een serie diagnostische tests die routine zijn voor BOS:
* Meting van het gewicht,
* Longfunctietests
o Spirometrie * meting van het volume ingeademde en uitgeademde lucht om het
FEV1 te bepalen.
o Slethysmografie * longfunctietest om te berekenen hoeveel lucht na uitademing
in de longen achterblijft
o Diffusiecapaciteit (DLco) * test om de beweging van zuurstof vanuit de
luchtzakjes van de longen naar het bloed aan te tonen na inademing.
* 6 minuten looptest * een test om vast te stellen wat de beste afstand is die
de patiënt in 6 minuten kan afleggen.
* Bloedtests om het aantal bloedcellen, de nierfunctie, de leverfunctie en
tekenen van infectie te controleren.
* Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd ondergaan een
zwangerschapstest voordat zij aan het onderzoek kunnen deelnemen.

Bovendien wordt een uit 2 pagina's bestaande gezondheidsvragenlijst ingevuld.

De patiënt wordt gerandomiseerd voor het krijgen van pirfenidon of een placebo.
Dit is een dubbelblind onderzoek, dus de arts noch de patiënt weet welke
behandeling wordt gegeven. Als tijdens het onderzoek blijkt dat er zorgen zijn
om de veiligheid van de patiënt bestaat de mogelijkheid om de
onderzoeksbehandeling te deblinderen. De patiënt krijgt een flesje tabletten om
mee naar huis te nemen en hem/haar wordt verteld om de dosis in de loop van de
4 weken te verhogen zoals aangegeven in de onderstaande tabel.

Behandelingsdag Aantal capsules
1-7 1 (driemaal daags met voedsel)
8-14 2 (driemaal daags met voedsel)
15 + 3 (driemaal daags met voedsel)

Maand 1-4
De patiënt komt gedurende de eerste 4 maanden elke maand terug naar het
onderzoekscentrum. Hij/zij krijgt dan een nieuwe voorraad geneesmiddel en
ondergaat een serie routinetests (gewichtsmeting, spirometrie, bloedtests).
Tijdens het bezoek van maand 4 ontvangt u voldoende onderzoeksgeneesmiddel voor
2 maanden.

Maand 5
Een bloedonderzoek wordt uitgevoerd om de conditie van de lever te controleren.
Dit bloedonderzoek kan worden uitgevoerd bij het onderzoekscentrum, bij de
huisarts of in het lokale ziekenhuis.


Maand 6
Het bezoek in maand 6 is het laatste onderzoeksbezoek. De patiënt wordt
nogmaals gevraagd om de gezondheidsvragenlijst in te vullen en ondergaat ook
een aantal routinetests:
* Meting van het gewicht
* Longfunctietests (spirometrie, plethysmografie, diffusiecapaciteit)
* Thoraxfoto
* 6 minuten looptest
* Bloedtests

Het is mogelijk dat er een thoraxfoto wordt gemaakt, maar alleen als dat voor
de kliniek routinepraktijk is. Het volgende routine follow-upbezoek vindt
plaats volgens de routinepraktijk. Als een patiënt zijn/haar toestemming wil
intrekken of als de arts zijn/haar behandeling wil veranderen als gevolg van
een verslechtering van het BOS, wordt hij/zij uit het onderzoek teruggetrokken
en ondergaat vervolgens de tests van het bezoek na 6 maanden.

Patiënten die op het einde van de 6 maanden van het EPOS onderzoek open label
pirfenidone wensen, krijgen een behandeling van 1 jaar aangeboden.
Veiligheidsbloedtests zullen 1 maal per maand worden genomen gedurende de
eerste 6 maanden van de open label behandeling en daarna 3-maandelijks. De
bloedresultaten en alle spirometrie-metingen die worden genomen gedurende deze
1 jaar durende open label periode zullen worden ingezameld voor een
veiligheidsanalyse.

Ernstige bijwerkingen kunnen zijn: allergische reactie (zoals zwelling van
gelaat, lippen en/of tong, ademhalingsproblemen of piepende ademhaling);
reactie van de huid op zonlicht (blaarvorming en/of op veel plaatsen vervellen
van de huid); tekenen van een infectie, zoals keelpijn, koorts, aften of
griepachtige symptomen en tekenen van leverproblemen (geel worden van de ogen
of de huid en donkerkleurige urine). Ernstige allergische reactie en
ademhalingsproblemen komen niet vaak voor en kunnen optreden bij 1 op de 100
mensen.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij meer dan 1 op de 10
mensen) zijn onder meer: huidreacties, misselijkheid, vermoeidheid, diarree en
indigestie of maagproblemen.

Vaak voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij 1 op de 10 mensen) zijn
onder meer: keelinfecties, sinusitis (infectie van de sinus) of infectie van de
luchtwegen die naar de longen gaat, blaasinfecties, gewichtsverlies, verlies
van eetlust, slaapproblemen, duizeligheid, hoofdpijn, smaakveranderingen,
opvliegers, kortademigheid, hoest, spierpijn, gevoelige
gewrichten/gewrichtspijn en pijn op de borst.

Zelden voorkomende bijwerkingen (kunnen optreden bij minder dan 1 op de 1.000
mensen):
* Bloedonderzoek kan een afname van het aantal witte bloedcellen aantonen