Reumatoïde artritis herbehandeling met ultra lage dosis rituximab: ziekte uitkomst en dosis optimalisatie

Rituximab (RTX) is een biological die is geregistreerd voor het gebruik bij
patiënten met Reumatoïde Artritis (RA). RTX wordt in de klinische praktijk
gebruikt in een dosering van 2 x 500 mg, 1x 1000 mg (lage dosering) of 2 x 1000
mg (hoge dosering) elke 6 maanden.
Verschillende case reports en een observationele studie rapporteren de
mogelijkheid dat nog lagere doseringen van RTX (tussen de 1 x 100 mg en 1 x 500
mg) kunnen volstaan voor effectieve behandeling van RA patiënten. Ook is het
mogelijk dat voor herbehandeling van patiënten ten opzichte van de eerste
behandeling een lagere dosis van RTX voldoende is. Als laatste worden
vergelijkbare anti B-cel antilichamen (ocrelizumab en ofatumumab) met succes in
veel lagere doseringen gebruikt dan RTX bij RA.
Verschillende nadelen van RTX zouden verminderd kunnen worden door het gebruik
van een lagere dosering van RTX. Deze nadelen zijn bijvoorbeeld het dosis
afhankelijke risico op infecties, een lange infusietijd, infusie gerelateerde
bijwerkingen en hoge kosten. Het gebruik van zeer lage doseringen RTX is echter
nooit onderzocht in een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, mede omdat dit
niet de prioriteit had van de farmaceut die dit middel immers in hogere
doseringen had geregistreerd voor Lymfoom behandeling.

In deze studie willen we het verschil in effectiviteit tussen twee ultra-lage
doseringen RTX (1 x 500 mg en 1 x 200 mg) en een standaard lage dosering (1 x
1000 mg) onderzoeken op het verschil in DAS28-CRP, vergeleken met een vooraf
gestelde non-inferioriteits marge van 0.6, na 3 en 6 maanden.

We zullen een pragmatische multicenter gerandomiseerde gecontroleerde
non-inferioriteit studie uitvoeren. Patiënten worden gerandomiseerd naar drie
groepen: standaard lage dosering (1 x 1000 mg RTX) of een van de twee
interventiegroepen (1 x 500 mg of 1 x 200 mg) in een verhouding van 1:2:2.
Patiënten, zorgverleners en onderzoekers zijn geblindeerd voor randomisatie.
Follow up is 6 maanden voor alle patiënten. Patiënten worden door hun
behandelend reumatoloog benaderd voor deelname. Bij deelname worden drie
visites gepland: baseline, 3 en 6 maanden.

Standaard lage dosering: 1 x 1000 mg Patiënten in deze groep ontvangen een eenmalig infuus met 1000 mg RTX volgens het standaard protocol hiervoor. Ultra-lage dosering: 1 x 500 mg Patiënten in deze groep ontvangen een eenmalig infuus met 500 mg RTX volgens het standaard protocol hiervoor. De dosis zal worden verdund tot hetzelfde volume als het 1000 mg infuus om deblindering te voorkomen. Ultra-lage dosering: 1 x 200 mg Patiënten in deze groep ontvangen een eenmalig infuus met 200 mg RTX volgens het standaard protocol hiervoor. De dosis zal worden verdund tot hetzelfde volume als het 1000 mg infuus om deblindering te voorkomen.

Normaal komen patiënten met RA eens in de drie maanden of eens in de 6 maanden
bij hun behandelend reumatoloog en wordt bij elk bezoek bloed afgenomen.
Voor deze studie komen patiënten in de periode van 6 maanden drie keer langs op
het studiecentrum. Bij de baseline visite zullen een aantal gegevens van de
patiënten worden uitgevraagd. Verder worden röntgenfoto*s van handen en voeten
gemaakt als dit nog niet in de afgelopen drie maanden gebeurd is. In de eerste
visite ontvangen patiënten de studiedosering RTX. Na het infuus met de
studiedosering moeten patiënten een korte vragenlijst invullen over infuus
gerelateerde bijwerkingen. Daarnaast wordt bij de eerste visite zowel voor als
na het infuus bloed afgenomen. Bij de overige visites wordt één keer bloed
afgenomen. Bij elke visite moeten patiënten enkele korte vragenlijsten
invullen: de OMERACT flare vragenlijst, HAQ-DI, de EUROQOL-5D-5L en een
vragenlijst over ziekte gerelateerd verzuim. De extra tijd die patiënten kwijt
zijn door deelname aan het onderzoek zal neerkomen op 1 uur voor de eerste
visite en 15 minuten voor overige visites. In totaal is dat dus 1,5 uur voor de
hele studie (exclusief reistijd).
Het risico van deelname aan de studie is dat er een kans is dat
ziekteactiviteit zal toenemen. Deze opleving zal echter kortdurend zijn omdat
hier gelijk naar gehandeld wordt door de behandelend reumatoloog. Een voordeel
voor deelnemende patiënten is een verlaagde kans op RTX gerelateerde
bijwerkingen wanneer ze een lagere RTX dosering ontvangen.