Een fase Ib/II multicenter open-label onderzoek met dosisescalatie met LGX818 en cetuximab of met LGX818, BYL719 en cetuximab bij patiënten met BRAF gemuteerde uitgezaaide colorectale kanker

Colorectale kanker (CRC) staat op de 4e plaats van meest vastgestelde vormen
van kanker en op de 2e plaats van doodsoorzaken t.g.v. kanker in de EU en VS.
In 2009 waren er in de VS naar schatting 150,000 nieuwe gevallen en 50,000
doden t.g.v. CRC. In het laatste decennium is aanzienlijke vooruitgang geboekt
bij de behandeling van gemetastaseerde CRC (mCRC), die de totale overleving
deed toenemen met 8-10 maanden tot ca. 20 maanden. Dit komt door de toevoeging
van irinotecan, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab en aan de
standaardbehandeling met 5-FU/leucovorin. Veel patiënten ontwikkelen echter op
enig moment resistentie tegen deze middelen. Er is dus behoefte aan nieuwe
middelen om resistente tumoren te behandelen.
De anti-EGFR monoklonale antilichamen cetuximab en panitumumab waren in het
begin uitgetest als monotherapie bij patiënten met EGFR-positieve tumoren, die
resistent waren geworden voor standaardchemotherapie. Uit latere studies bleek
dat oncogene activatie van systemen lager dan de EGFR, zoals mutaties van KRAS
en BRAF, een belangrijke rol spelen bij de progressie van CRC.
Terwijl de behandeling van mCRC wezenlijk verbeterd is bij patiënten met
tumoren met wild-type KRAS, wijzen recente gegevens erop dat de resultaten bij
patiënten met wild-type KRAS en de BRAFV600E mutatie slechter zijn. Dit
benadrukt de behoefte aan nieuwe behandelopties voor deze groep. Het feit dat
de selectieve BRAF-remmer vemurafenib werkt bij patiënten met BRAF gemuteerd
mCRC, is ondersteuning voor BRAF als therapeutisch doelwit voor deze ziekte. De
werking was echter bescheidener dan bij patiënten met een BRAF gemuteerd
melanoom. Het lijkt er dan ook op dat andere factoren de respons op de
BRAF-remmer bij mCRC beperken.
In preklinisch onderzoek is aangetoond dat BRAF-remming leidt tot een snelle
reactieve activatie van EGFR, dat de voortgang van de proliferatie van BRAF
gemuteerde CRC tumorcellen ondersteunt. Dit kan effectief voorkomen worden met
de combinatie vemurafenib met anti-EGFR middelen als erlotinib of cetuximab.
Het is ook aangetoond dat activatie van het PI3K/AKT systeem samengaat met
resistentie tegen vemurafenib in BRAF gemuteerde CRC cellen. Uit deze rapporten
valt op te maken dat activatie van EGFR en afwijkende PI3K signalering het
beperkte therapeutisch effect van monotherapie met BRAF-remming bij BRAF
gemuteerde CRC kan verklaren.
Het effect van de combinatie van de selectieve BRAF-remmer LGX818 met de
EGFR-remmer cetuximab of erlotinib of de PI3Kα-specifieke remmer BYL719 leidde
tot een sterke synergistische tumoractiviteit, in lijn met recent gepubliceerde
gegevens. Verder wekken de resultaten de verwachting, dat extra voordeel
geboekt zou kunnen worden door gelijktijdige combinatie van alle drie de
remmers.
De tripelcombinatie van LGX818, BYL719 en cetuximab onderdrukte effectief het
RAF/MEK/ERK en het PI3K/AKT systeem en remde proliferatie sterker in vitro dan
elk van de duocombinaties. Deze gegevens verschaffen een sterke basis voor een
onderzoek naar de combinatie van LGX818 en cetuximab ± BYL719 bij patiënten met
BRAF gemuteerde mCRC met een slechte prognose en voor wie geen doelgerichte
behandelopties bestaan na falen van de standaardchemotherapie.

Primaire doelen
Fase Ib deel: Bepalen van de MTD (maximaal verdraagbare dosis) en/of de
aanbevolen fase 2 dosering (Recommended Phase 2 Dose) van LGX818 in combinatie
met cetuximab ± BYL719.
Fase II deel: Vergelijken van de werkzaamheid van de combinatie LGX818 en
cetuximab) en LGX818 in combinatie met BYL719 en cetuximab.

Secundair: veiligheid en verdraagbaarheid, Farmacokinetiek, tumoractiviteit,
genveranderingen/expressie die relevant zijn voor de RAF/MEK/ERK en
EGFR/PI3K/AKT systemen in tumorweefsel.

Open-label fase Ib dosisescalatie en een gerandomiseerd fase II onderzoek. Ca.
124 patiënten.
Screening op KRAS wild-type en BRAF V600 mutatie.
Het doel van fase Ib (n~24) is de bepaling van de MTD en/of RP2D van LGX818 in
combinatie met cetuximab (duocombinatie) and de MTD en of RP2D van LGX818 in
combinatie met BYL719 en cetuximab (tripelcombinatie). Cohorten van 3-6
patiënten. Kuren van 4 weken.
Nadat de MTD/RP2D van de duocombinatie is vastgesteld, worden cohorten voor de
tripelcombinatie geïncludeerd.
Fase II (n~100) wordt uitgevoerd met de hoogste goed verdragen dosering van de
duo- en de tripelcombinatie (gerandomiseerd, 1:1).
Behandeling tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit.
Follow-up voor overleving.

Behandeling met LGX818 in combinatie met cetuximab al dan niet met BYL719. Startdosering cetuximab 400 mg/m2 (1e gift), 250 mg/m2 volgende giften (wekelijkse toediening dmv infuus), zn. de-escalatie. LGX818 (capsules): 10, 25, 50, and 100 mg, oraal toegediend - één of tweemaal daags BYL719 (tabletten): 10, 50, and 200 mg een tot twee keer daags in de toegewezen dosering - één of tweemaal daags

Risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie gebruikt in combinatie.
LGX818+cetuximab met of zonder BYL719. De combinaties zijn niet eerder bij de
mens toegepast.

Belasting:
Kuren van 4 weken met wekelijkse cetuximab infusen.
5 bezoeken tijdens kuur 1 en 2 en 4 bezoeken gedurende de volgende kuren. Duur
per bezoek 1-4 u. Drie bezoeken van 10-11u voor afname van PK monsters (alleen
fase Ib).
Wekelijks bloedonderzoek tijdens kuur 1 en twee wekelijks daarna. 3-40 ml
bloed/keer.
Extra PK voor deelnemers aan fase Ib (7-8 monsters van elk 2,5 ml).
ECGs: 1 (kuur 2 en verder) en 2 tijdens kuur 1.
Echocardiogram of MUGA-scan bij screening en einde behandeling.
Oogonderzoeken bij screening en iedere 4 cycli.
Tumorevaluaties bij screening en elke 6 weken daarna tot progressie.
Tumorbiopsie bij screening (fase II), tijdens behandeling en bij progressie.
Follow-up voor overleving (telefonisch, elke 8 weken).