Een open-label, 2 x 2 factorieel, gerandomiseerd gecontroleerd, klinisch onderzoek om de veiligheid te evalueren van apixaban versus vitamine K-antagonist en aspirine versus aspirineplacebo bij patiënten met atriumfibrilleren en/of acuut coronair syndroom of percutane coronaire interventie.

Non-valvulair atriumfibrilleren (AF) is een ziekte die ervoor zorgt dat de
bovenste kamers van
het hart fladderen in plaats van normaal samentrekken. AF kan ertoe leiden dat
zich
bloedproppen vormen in het hart. Bloedproppen die ontstaan in de bloedvaten
kunnen
gevaarlijk zijn omdat ze de bloedsomloop kunnen blokkeren. Wanneer bloedproppen
ontstaan in de slagaders of hart belemmeren ze de doorstroming van bloed. Dit
kan een
hartaanval veroorzaken. Als een bloedprop de bloedvaten verstopt in de hersenen
kan dit
een beroerte veroorzaken. Een beroerte is een aandoening die kan leiden tot
verlies van de
hersenfunctie, ernstige invaliditeit of overlijden. Om de vorming van
bloedproppen af te
breken of te voorkomen bij patiënten met AF worden meestal een bloedverdunner
zoals een
vitamine K-antagonist (VKA) of andere antistollingsmiddelen (bijvoorbeeld
apixaban)
gebruikt.
De standaardbehandeling voor het afbreken of voorkómen van bloedproppen bij
patiënten
met ACS of een recente PCI wordt *duale plaatjesremmende therapie* genoemd. Deze
medicijnen zijn niet effectief als het gaat om het afbreken van bloedproppen
als gevolg van
AF.
Het is op dit moment niet bekend wat de optimale behandeling is voor patiënten
met AF nu
of in het verleden en een recent(e) ACS of PCI. Elke bloedverdunner brengt een
bloedingsrisico met zich mee. De combinatie van bepaalde geneesmiddelen kan de
kans op
bloedingen vergroten. Dit onderzoek wordt uitgevoerd om vast te stellen of
apixaban veiliger
is dan de bloedverdunner warfarine bij proefpersonen met non-valvulair AF en
ACS of PCI
met betrekking tot bloedingen. In Nederland is warfarine geen geregistreerd
geneesmiddel.
In dit onderzoek zal ook worden beoordeeld of behandeling met apixaban of de VKA
warfarine die via de mond wordt ingenomen, en een P2Y12-remmer alleen veiliger
is dan
behandeling met apixaban of warfarine en een combinatie van een P2Y12-remmer en
aspirine.

Primaire doelen:
- bepalen of Apixaban net zo goed werkt als Warfarine op het gecombineerde
eindpunt van ISTH (International Society on Thrombosis) Haemostasis ernstige
bloeding of klinisch relevante, maar niet ernstige, bloedingen in patienten met
NVAF wie ACS ontwikkelen of een PCI ondergaan met een geplande P2Y12-inhibitor
therapie.
- Bepalen of een anticoagulant samen met een enkele antiplaatjes therapie met
een P2Y12-inhiboitor beter werkt dan een anticoagulant met een tweevoudige
antiplatjes therapie met een P2Y12-inhibitor en aspirine op het gecombineerde
eindpunt van ISTH (International Society on Thrombosis) Haemostasis ernstige
bloeding of klinisch relevante, maar niet ernstige, bloedingen in patienten met
NVAF wie ACS ontwikkelen of een PCI ondergaan met een geplande P2Y12-inhibitor
therapie.

Secondaire doelen:
Apixaban vergelijken met Warfarine in patienten met NVAF wie een ACS
ontwikkelen of een PCI ondergaan met betrekking tot:
- betere werkzaamheid op ISTH ernstige, of klinisch relevante niet-ernstige
(CRNM) bloedingen
- werkzaamheid voor samenstelling van welke oorzaak van overlijden dan en voor
welke oorzaak van heropname dan ook.
- dood, hersenbloeding, myocard infarct, stent trombose, of urgente coronaire
revascularisatie


Om aspirine met de aspirine placebo te vergelijken (in combinatie met de
P2Y12-inhibitor) in patienten met NVAF wie ACS ontwikkelen of een PCI ondergaan
met betrekking tot:
- werkzaamheid voor samenstelling van welke oorzaak van overlijden dan en voor
welke oorzaak van heropname dan ook.
- dood, hersenbloeding, myocard infarct, stent trombose, of urgente coronaire
revascularisatie

Patienten met een recente ACS die een PCI ondergaan en die NVAF hebben en een
geplnade behandeling met een P2Y12-inhibitor en orale anticoagulatie hebben
voor ten minste 6 maanden komen in aanmerking voor deze studie. Tijdens hun ACS
of na PCI zal worden gekeken of de patienten geschikt zijn. Patienten kunnen
gerandomiseerd worden tot 14 dagen na het ACS of de PCI en moet zo vroeg
mogelijk na het stoppen van de eerste anticoagulant en wanneer klinisch
stabiel. Zowel patienten met of zonder eerdere oral anticoagulatie behandeling
kunnen geincludeerd worden. Patienten die voor de randomisatie op een VKA
zitten, zullen deze VKA stoppen en zullen niet binnen 4 dagen met apixaban
beginnen or totdat hun INR is vastgesteld op minder dan 2.0. Tijdens de
enrollment zal elke patient die aan de in- en exclusiecriteria voldoet via IVRS
gerandomiseerd worden volgens een 2x2 factorieel ontwerp tot dan wel apixaban,
dan wel Warfarine. En daarnaast tot dan wel aspirine, dan wel aspirine placebo.
Randomisatie wordt gestratificeerd op indicatie bij enrollment (ACS versus
PCI). In totaal zal ongeveer 1/3 van de patienten in de studie een recente ACS
hebben.

4 behandelgroepen: Apixaban en aspirine Warfarine en aspirine Apixaban en aspirineplacebo Warfarine en aspirineplacebo

Zie voor een compleet overzicht sectie 5.1 'Flow Chart/Time and Events
Schedule' in het protocol.

Dit onderzoek kan de volgende bijwerkingen veroorzaken:

Apixaban
Zoals alle geneesmiddelen kan apixaban bijwerkingen veroorzaken.
* Tandvleesbloeding, bloedneus, bloeding in ogen of onderhuidse bloeding
* Blauwe plekken
* Opgeven van bloed
* Bloed in urine en ontlasting

Bijwerkingen die soms voorkomen (deze bijwerkingen kunnen optreden bij tussen 1
op de 100 en 1 op de 1000 mensen)
* Gevoeligheidsreacties (bijv. huiduitslag, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling
van het gezicht)
* Hersenbloeding, bloeding in de maagwand, in de mond en bloedende aambeien
* Bloed in speeksel
* Abnormale bloeding op injectieplaatsen, plekken waar men zich gesneden of
verwond heeft, of vaginale bloedingen
Bijwerkingen die zelden voorkomen (deze bijwerkingen kunnen optreden bij tussen
1 op de 1000 en 1 op de 10.000 mensen)
* Bloedingen in de luchtwegen (bijvoorbeeld de longen)

Warfarine
Zoals alle geneesmiddelen kan Warfarine bijwerkingen veroorzaken.
* Hersenbloeding, onderhuidse bloeding, bloeding in de borstholte, bloeding in
of van het spijsverteringskanaal, bloedneus
* Bloed in urine en ontlasting
* Opgeven van bloed
* Abnormale bloeding op injectieplaatsen, plekken waar men zich gesneden of
verwond heeft, of vaginale bloedingen
* Gevoeligheidsreacties (bijv. huiduitslag, ademhalingsmoeilijkheden, zwelling
van het gezicht)
* Koorts, diarree, misselijkheid, ziek voelen en ziek zijn
* Huiduitslag
* Buikpijn, opgeblazen gevoel
* Veranderingen in de leverenzymen
* Geelzucht (gelige verkleuring van de huid en het oogwit)

De kans op bloedingen of bloeduitstortingen terwijl VKA gebruikt wordt, hangt
samen met de intensiteit en duur van het bloedverdunnende effect. Dit moet
regelmatig worden gecontroleerd door middel van bloedonderzoeken (INR-controle).

Aspirine
Aspirine wordt voor allerlei zaken ingezet, maar voor dit onderzoek wordt het
gebruikt als een plaatjesremmer (helpt om de stolling van bloed te voorkomen).
Zoals alle geneesmiddelen kan aspirine bijwerkingen veroorzaken. Gebruik van
aspirine kan de kans op bloedingen vergroten.
De bijwerkingen waarop de grootste kans is is bij aspirine gebruik:
* Gastro-intestinale bloeding (maagbloeding)/maagzweer
* Gevoeligheidsreacties (bijv. huiduitslag, ademhalingsmoeilijkheden/astma,
zwellingen onder de huid)
* Buikpijn
* Brandend maagzuur
* Misselijkheid
* Tinnitus oftewel oorsuizen

Bovendien kunnen VKA*s en/of aspirine ook een wisselwerking hebben met vele
andere geneesmiddelen. Dit kunnen geneesmiddelen zijn die op recept
verkrijgbaar zijn of die men zelf kan kopen, kruidenmiddelen of botanische
(natuurlijke) producten, en verschillende voedingswaren..

Andere mogelijke risico*s
Het kan zijn dat de de toegewezen onderzoeksbehandeling niet voorkomt dat er in
er bloed stolsels ontstaan. Het is mogelijk dat er een bloedprop ontstaat die
leidt tot een hartaanval, beroerte of zelfs overlijden.
Als onderzoeksmedicatie alleen of in combinatie met andere geneesmiddelen wordt
ingenomen, kunnen er andere onbekende risico*s zijn. Bij elk geneesmiddel
bestaat er een kans op een allergische reactie die, als deze niet onmiddellijk
wordt behandeld, levensbedreigend kan worden. De volgende symptomen van een
ernstige allergische reactie zijn: moeilijkheden met ademhalen of zwelling van
het gezicht, de mond, lippen, tandvlees, tong of hals. Andere vormen van een
allergische reactie kunnen gepaard gaan met huiduitslag, netelroos of blaren.

Wanneer er bloed bij wordt afgenomen, kan men last krijgen van wat tijdelijk
ongemak, een flauw gevoel, ontsteking van het bloedvat, blauwe plekken,
bloeding, zwelling en/of (in zeldzame gevallen) infectie op de prikplek.

Risico*s in verband met de voortplanting
Vrouwen: De onderzoeksbehandelingen kunnen consequenties hebben voor een
ongeboren kind of een zuigeling. Om deze reden mag men niet aan dit onderzoek
meedoen als men borstvoeding geeft, zwanger is of een zwangerschap plant.
Mannen: Het is niet bekend of de onderzoeksbehandeling nadelige gevolgen kan
hebben voor sperma of voor een ongeboren kind. Daarom dient men tijdens de
gehele onderzoeksperiode minimaal twee aanvaardbare anticonceptiemethoden te
gebruiken