Een open-label, multicenter, fase I/II-onderzoek met één onderzoeksarm ter evaluatie van de veiligheid en klinische werkzaamheid van AUTO2, een CAR T-cel behandeling gericht op BCMA en TACI, bij patiënten met gerecidiveerd of refractair multipel myeloom.

Nieuwe immunotherapieën zoals CAR T cel therapien zijn veelbelovend voor een
significante verbetering van de behandeling van Multipel myeloma (MM).
Anti-CD19 CAR T cellen zijn in klinische ontwikkeling voor de behandeling van
B-lijn maligniteiten. In klinische studies is hun werkzaamheid al bewezen.
Meerdere studies die nu gaande zijn gebruiken CAR*s gericht op BCMA. De eerste
resultaten van deze aanpak laten veelbelovende resultaten zien voor de
behandeling van MM. Beperkingen van deze CARs zijn dat ze zich alléén richten
op BCMA. CAR AUTO2 met APRIL expressie richt zich op 2 antigenen van myeloma
cellen: BCMA en TACI. Dit zorgt ervoor dat ook tumor cellen met lage antigeen
expressie toch herkent zullen worden. Deze duale BCMA/TACI aanpak kan ook
ontsnapping door verlaagde antigeen expressie, zoals dat is gezien bij CD19
targeting, voorkomen. AUTO2 zo ontwikkeld dat het actiever zal zijn door
gebruik van CD28 voor proliferatie en OX40 voor overleving. Verder draagt de in
de CAR ingebouwd RQR8 veiligheid schakelaar bij aan de algehele veiligheid van
AUTO2. Deze first-in-human fase I/II studie zal de veiligheid van en de eerste
inzichten in de werking van AUTO2 in patiënt met recidief of refractoir MM
vaststellen.

Fase I:
Primaire doelen:
1. Het beoordelen van de veiligheid en de verdraagbaarheid van toediening van
AUTO2.
2. Het vaststellen van de aanbevolen dosis voor fase II en de maximaal
verdraagbare dosis (MTD), als er een MTD bestaat, van AUTO2.

Fase II:
Primaire doelen:
1. Het evalueren van het anti tumoreffect van AUTO2.

Secundaire doelen:
1. Evalueren van de haalbaarheid van het maken van de ATIMP AUTO2
2. Evalueren van de klinische werkzaamheid van AUTO2
3. Bepalen van biomarker en farmacodynamische aspecten van AUTO2

Dit is een open-label, multicenter, fase I/II-onderzoek voor het karakteriseren
van de veiligheid en klinische werkzaamheid van APRIL CAR T-cellen wanneer ze
worden toegediend bij patiënten met gerecidiveerd of refractair MM. Het
onderzoek bestaat uit 2 delen, een fase I /dosisescalatie gevolgd door een fase
II /expansie. In beide delen van het onderzoek doorlopen patiënten de volgende
5 opeenvolgende fasen: screening, leukaferese, pre-conditionering, behandeling
en follow up.
Fase I (dosisescalatie): Het vaststellen van de optimale dosis (op basis van
veiligheid, verdraagbaarheid en anti-tumoractiviteit) van AUTO2 met behulp van
een versnelde titratieopzet (accelerated titration design) (Simon et al. 1997).
Er zullen maximaal 5 cohorten en maximaal 42 patiënten met MM in het onderzoek
worden opgenomen. Doses van 15 x 10e6 tot 1200 x 10e6 RQR8/APRIL CAR positieve
T - cellen zullen worden geëvalueerd.
Fase II (dosisexpansie): Om de veiligheid van AUTO2 verder te karakteriseren en
de doeltreffendheid van AUTO2 in de aanbevolen dosis zoals vastgesteld in fase
I te bepalen, worden 30 patiënten behandeld in de dosisexpansiefase.
Biomarkers die gerelateerd zijn aan CAR T-cellen en tumoren worden bij alle
patiënten geëvalueerd. Alle patiënten die worden opgenomen in fase I en II
komen gedurende maximaal 24 maanden (of minder in het geval van vroegtijdige
beëindiging) na AUTO2-infusie voor bezoeken naar het ziekenhuis voor
onderzoeksspecifieke beoordelingen waaronder beoordeling van ongewenste
voorvallen (AE's), lichamelijk onderzoek en laboratorium- en immunologietests.
Na voltooiing van de 24 maanden durende follow-upperiode of na AUTO2-therapie
en vroegtijdige terugtrekking uit dit onderzoek, worden alle patiënten gevolgd
tot hun overlijden of gedurende maximaal 15 jaar na toediening van de
behandeling onder een apart onderzoeksprotocol voor langetermijn follow up.

Geschikte patiënten zullen na pre-conditionering een enkele dosis of een in twee delen gesplitste dosis AUTO2 ontvangen. Er zijn 5 cohorts gepland in fase I: - Cohort 1, dosis niveau 1: 15x10e6 RQR8/APRIL CAR positieve T cellen - Cohort 2, dosis niveau 2: 75x10e6 RQR8/APRIL CAR positieve T cellen - Cohort 3, dosis niveau 3: 225x10e6 RQR8/APRIL CAR positieve T cellen - Cohort 4, dosis niveau 4: 600x10e6 RQR8/APRIL CAR positieve T cellen - Cohort 5, dosis niveau 5: 900 tot 1200x10e6 RQR8/APRIL CAR positieve T cellen Alle patiënten ontvangen pre-conditionerigs therapie bestaande uit fluderabine (30mg/m2 IV in 30 minuten) direct gevolgd door cyclofosfamide (300 mg/m2 i.v. in 30 minuten). Beide middelen worden gegeven op Dag -6, -5 en -4 gegeven vóór de AUTO2 infusie.

Dit onderzoek is opgedeeld in 5 delen
* Keuring
* Leukaferese
* Conditionerende chemotherapie
* Behandeling met AUTO2
* Controle
Er zijn 2 keuringsbezoeken die elk maximaal 4 uur duren. Het bezoek voor de
leukaferese duurt de hele dag. Voor de voorbereidende chemotherapie wordt de
patiënt 3 dagen opgenomen in het ziekenhuis. Vanaf de dag waarop de dosis AUTO2
gegeven wordt, verblijft de patiënt voor ongeveer 10 dagen in het ziekenhuis.
De controlebezoeken duren elk maximaal twee uur. De bezoeken duren langer als
er scans of beenmergonderzoeken worden uitgevoerd. Er wordt maximaal 7 keer een
beenmergaspiraat en beenmergbiopt afgenomen om te beoordelen hoe de ziekte zich
tijdens het onderzoek ontwikkelt.
Na het informeren van de patiënt en het tekenen van het toestemmings formulier
start de screening met in kaart brengen van de medische voorgeschiedenis,
demografische data, controle in-/exclusie criteria, ECOG status, vitale
functies, ECG, cardiale echo of Muga, lichamelijk onderzoek, bloed- en urine
onderzoek.
Daarna volgt de leukaferese. Dit is een standaard procedure om T cellen van de
patiënt te verzamelen.
Na de leukaferese volgt een 2e keurings bezoek om zeker te zijn dat de patiënt
nog steeds geschikt is voor een AUTO2 infuus.Daartoe wordt een deel van de
onderzoeken herhaald. Bij deze 2e keuring wordt ook een beenmerg biopt en
verdere beeldvorming gedaan.
De T-cellen die bij de leukaferese zijn afgenomen worden elders bewerkt tot
AUTO2. Dit proces kan enkele weken duren. Nadat gecontroleerd is dat de
productie succesvol is geweest ondergaat de patiënt de pre-conditionerende
chemo therapie. Deze chemotherapie is niet experimenteel. Voor deze therapie
wordt de patiënt 3 dagen opgenomen (dag -6, dag -5, dag -4).
Daarna volgt het infuus met AUTO2 op dag 0. De patiënten wordt hiertoe maximaal
10 dagen opgenomen. Gedurende de opname wordt de patiënten gecontroleerd op
vitale functies, wordt bloed afgenomen voor veiligheids onderzoek, een ECG
wordt gemaakt, ongewenste gebeurtenissen worden geregistreerd en zonodig
behandeld, co-medicatie wordt geregistreerd. Ook wordt lichamelijk onderzoek
indien nodig herhaald.
Na ontslag komt de patiënt wekelijks voor controle, tot dag 28. Bij deze
controle*s worden ECOG status, lichamelijk onderzoek (indien nodig), vitale
functies, ECG, ongewenste gebeurtenissen, bloedonderzoek en co-medicatie
gecontroleerd.
Daarna komt de patiënt het eerste half jaar maandelijks voor een dergelijke
controle en daarna nog iedere 2 maanden. In het tweede jaar zullen nog eens
drie bezoeken volgen. Twee jaar na het infuus van de AUTO2 is de laatste
controle.
Aan het einde wordt de patiënt gevraagd mee te doen aan een 15 jarige follow-up
studie.
De risico*s van de individuele procedures zijn beschreven bij E9.

Als de behandeling werkt is het direct van voordeel voor (een deel van) de
patiënten die deelnemen aan dit onderzoek. Als deelname niet helpt voor de
individuele patiënten zal in ieder geval de kennis over MM en behandeling
opties toenemen. Dit kan van voordeel zijn voor toekomstige patiënten.