Protocol ALL-11: Protocol voor diagnostiek en behandeling van kinderen en adolescenten (1-19 jaar) met Acute Lymfatische Leukemie.

Sinds 1999 worden kinderen jonger dan 1 jaar met diagnose ALL behandeld met
specifiiekeprotocollen van de Interfant collaborative group. Patienten die
positief zijn voor het Philadelphia chromosoom worden behandeld met specifieke
protocollen gebaseerd op de bevindingen van de EsPhALL group sinds 2004.

Alle andere ALL patienten werden behandeld volgens het ALL-10 protocol dat
startte in 2004. Het ALL11 protocol is gebaseerd op het ALL10 protocol.
In deze behandeling zitten 3 verschillende stratificatie armen (standaard
risico, medium risico en hoog risico) die verschillend zijn in intensiteit van
behandeling. De factoren die gebruikt werden voor risico stratificatie in het
ALL-10 protocol waren de aanwezigheid van t[4;11], een slechte respons op
initiele therapie, als gemeten in het perifere bloed als response op prednison
en één intrathecale dosis van methotrexate (MTX) na een week therapie (zgn.
prednison respons), falen van inductie therapie na 33 dagen van combinatie
chemotherapie en de minimale residuale ziekte als gemeten met PCR op day 33 and
day 79. Het ALL-10 protocol was het eerste SKION protocol waar therapie
stratificatie was gebruikt middels analyse van MRD. MRD wordt gebruikt omdat
een eerdere studie heeft aangetoond dat MRD een sterke prognostische waarde
heeft: patienten met lage MRD waarden (standard risk group) hadden een
excellente outcome, patienten met hoge waarden MRD (high risk group) hadden een
slechte outcome en patienten met gemiddelde MRD waarden (medium risk group)
hadden een gemiddelde outcome.

In protocl ALL-11 worden diverse verbeteringen doorgevoerd naast het stellen
van bovengenoemde gerandomiseerde vragen, Het gaat hier om aanpassingen in
risico-classificatie, het langer behandelen van pateinte nmet IKAROS-deleties,
het aanpassen van stamceltransplantatie criteria, etc.

1. Verbeteren van de overleving in vergelijking met de eerdere protocollen van
de SKION, in het bijzonder ALL-9 and ALL-10.
Doelstelling is omtherapie te verminderen voor een deel van de patienten
(TEL/AML1, Down syndroom, geïsoleerd slechte prednison response), en
intensivering van therapie voor IKZF1 gemuteerde patienten, vermindering van de
cumulative dosis van anthracyclines, het niet geven van craniële bestraling en
totale lichaamsbestraling en individualisering van asparaginase therapie voor
alle patienten.
2. Zal een continu doseringsschema van Asparaginase leiden tot minder
allergische reacties/inactivatie van Asparaginase dan het gebruikelijke
discontinue doseringsschema van Asparaginase?
Patienten worden gerandomiseerd voor discontinue toediening van PEGasparaginase
in IA (induction) en intensificatie van de Medium Risico group (standaard arm
A) of om continue toediening van PEGasparaginase te ontvangen in IA, IB, M and
intensificatie, (continuous arm B) met hetzelfde cummulative aantal doseringen
van PEGasparaginase.
3. Zal profylactische toediening van intraveneuze immuunglobulines het aantal
infecties verminderen gedurende intensieve behandelingsfases?
Patienten worden gerandomiseerd in de inductie-fase en MR groep, om al dan
niet profylactische immuunglobulines te ontvangen.
4. Individualisering van doseringsschemas van asparaginase door middel van
theraputische spiegelbepaling met als doel "silent inactivation" van
asparaginase te detecteren, om allergische/anaphylactische reacties te
voorkomen, op tijd te switchen naar een andere Asparaginase bereiding en om
te hoge spiegels met te hoge toxiciteit te voorkomen.

National multicenter open-label gerandomiseerde klinische trial (Fase III)

1) Stratificatie in risicogroepen, gebaseerd op risiscofactoren.
Standaard risico (SR) groep:
* MRD-negatief op TP1 (dag 33) en op TP2 (dag 79 voor de start van Protocol M)
EN
* geen CZS betrokkenheid of testis betrokkenheid bij diagnosis EN
* geen slechte prednison response op dag 8 EN
* afwezigheid van enig HR criterium
Medium risico (MR) groep
* onduidelijke/missende MRD resultaten of MRD-positiviteit op TP1 (dag 33)
en/of op TP2 (dag 79 voor start protocol M), maat MRD level op dag 79 < 10*3
EN
* afwezigheid van enig HR criterium
Hoog Risico (HR) groep:
* MRD level > 10-3 of onbekend op TP1 en MRD level * 10*3 op TP2, OF
* aanwezigheid van t(4;11)(q11;q23) translocation of het corresponderende
fusie gen MLL/AF4, OF
* geen complete remission op dag 33
* Note: kinderen met Down syndroom die aan de HR criteria voldoen, worden
ingedeeld in de MR groep

2) Randomisations:
A. Leidt een continue toediening van Asparaginase tot minder allergische
reaction/inactivation van Asparaginase dan de standaard non continue toediening
van Asparaginase?
Patienten worden gerandomiseerd om noncontinu PEGasparaginase in IA (induction)
en intensificatie van de Medium Risk groep (standaard arm A) of om continu
PEGasparaginase in IA, IB, M en intensificatie te verkrijgen, (continuous arm
B) met hetzelfde cummulatieve aantal doseeringen van PEGasparaginase.

B. Leidt een prophylactische toediening van intraveneuze immunoglobulines tot
een reductie van het aantal infecties gedurende de intensieve behandelfase?
Patienten worden gerandomiseerd in de inductie en MR behandelgroep om al dan
niet prophylactische toediening van immunoglobulines te verkrijgen.

Twee randomisaties: 1) Zal een continu doseringsschema van Asparaginase leiden tot minder allergische reacties/inactivatie van Asparaginase dan het gebruikelijke discontinue doseringsschema van Asparaginase? Patienten worden gerandomiseerd voor discontinue toediening van PEGasparaginase in IA (induction) en intensificatie van de Medium Risico group (standaard arm A) of om continue toediening van PEGasparaginase te ontvangen in IA, IB, M and intensificatie, (continuous arm B) met hetzelfde cummulative aantal doseringen van PEGasparaginase. 2) Zal profylactische toediening van intraveneuze immuunglobulines het aantal infecties verminderen gedurende intensieve behandelingsfases? Patienten worden gerandomiseerd in de inductie-fase en Medium Risk groep, om al dan niet profylactische immuunglobulines te ontvangen.

Met name in de immunoglobuline studie kan extra risico en belasting onmtstaan
gerelateerd aan de extra IVIg toedieningen. Deze studie beoogt echter het
aantal infecties te reduceren, die met ernstige morbiditiet en mortaliteit
gepaard kunnen gaan, wat ons inziens de extra belasting rechtvaardigt.