Het doel van deze klinische trial is het genereren van doeltreffendheid en veiligheidsdata gevolgd door een enkele injectie van 2 dosis van autologe ASC*s wanneer lokaal toegediend in het door milde tot matige artrose aangedane kniegewricht na in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Gewrichtsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
- Verbetering van baseline op maand 6 in WOMAC pijn score van de aangewezen knie
- Verbetering van baseline op maand 6 in WOMAC fysieke functie score van de
aangewezen knie
Secundaire uitkomstmaten
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in OARSI scores van de
aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in VAS pijn scores van
de aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in WOMAC stijfheid
scores van de aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in WOMAC globale
scores van de aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 12 en 24 in WOMAC pijn en functie
scores van de aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in KOOS scores van de
aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in SAS scores van de
aangewezen knie.
- Veranderingen van baseline tot maand 1, 3, 6, 12 en 24 in SF-36
- Veranderingen van baseline tot maand 12 en 24 in kraakbeenvolume/dikte van de
aangewezen knie MRI (MOAKS score).
- Veranderingen van baseline tot maand 12 en 24 in femorotibiale
gewrichtsruimte van de aangewezen knie op röntgenfoto.
Achtergrond van het onderzoek
De huidige standaard behandeling van knie artrose is strikt symptomatisch. Geen
therapeutische optie laat een invloed op de oorzaak van de ziekte zien. Deze
duidelijke medische noodzaak zou het beste worden aangepakt door een
effectieve, veilige, goed verdraagzame, lokale behandeling met
ziekte-modificerende eigenschappen.
ASC*s hebben vele eigenschappen die gunstig zou kunnen zijn voor de preventie
van vorming en herstel van kraakbeenletsels. Daarnaast hebben ACS*s
immunosuppresieve effecten laten zien zowel in vitro als in vivo en kunnen
bijdragen aan een reductie in lokale ontsteking door de secretie van oplosbare
factoren van de interleukine 6 (IL6) familie (Hoogduijn MJ et al. 2007,
Puissant et al. 2005, Wolbank S et al.2007, Yanez et al 2006). Door de
expressie van Interleukine 1 receptor antagonist (IL-1-RA), een potentiële IL1b
antagonist, ASC*s kunnen ook weefsel fibrose voorkomen in vivo en laten enige
anti-inflammatoire effecten zien, aangezien IL1b ook een grote
pro-inflammatoire cytokine is.
Vet verkregen stamcellen worden reeds gebruikt in klinische studies gericht op
niet-levensbedreigende ziektes. Een gecontroleerde fase III trial is uitgevoerd
met allogene vet verkregen cellen in de ziekte van Crohn en laat een klinisch
voordeel zien als ook een toegewezen verdraagzaamheid. Meer dan 300 patiënten
zijn lokaal behandeld met dit product zonder significante bijwerkingen. ASC*s
zijn lokaal toegediend bij 50 patiënten die menisectomie ondergaan ter
voorkoming van artrose en geen lokale bijwerkingen zijn gemeld (Garcia-Olmo D
et al. 2009). De ASC voorgesteld in dit protocol zijn goedgekeurd door de
Franse regelgeving in de ADIPOA trial (NCT), zonder enkele systemische of
lokale bijwerkingen (Pers YM et al. 2015; submitted).
Doel van het onderzoek
Het doel van deze klinische trial is het genereren van doeltreffendheid en
veiligheidsdata gevolgd door een enkele injectie van 2 dosis van autologe ASC*s
wanneer lokaal toegediend in het door milde tot matige artrose aangedane
kniegewricht na in vitro cel expansie. De doelstelling van dit onderzoek is het
evalueren en optimaliseren van het concept van ASC in artrose behandeling.
Onderzoeksopzet
Dit zal een fase IIb, multicentrum, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde
studie, vergelijkende studie zijn tussen gekweekte autologe ASC en placebo
injectie. Dit voorgestelde design met een placobo-arm en een dubbelblinde
methologie lijkt het meest belangrijke technische design voor het trekken van
gevalideerde conclusies. We plannen een imitatie lipoaspiratie in de
controlegroep om de procedure na te bootsen. Dit is essentieel omdat patiënten
het anders zullen opmerken. We beschouwen de imitatie procedure als ethisch
gerechtvaardigd om gevalideerde resultaten te verkrijgen. Het is niet mogelijk
om cellen van de patiënten te bewaren in de controle groep voor een volgende
behandeling omdat karakteristieke en gedrag van cellen zullen veranderen.
Daarnaast is er besloten om vetweefsel weg te halen in de controle groep.
Patiënten worden gerandomiseerd in drie armen met een totaal van 150 patiënten
en een duur van 25 maanden (1 maand voor en 25 maanden na knie injectie), met
de klinisch eindpunten (WOMAC pijn en functie subscore) na 6 maanden. Duur van
de recrutering voor elk centrum is 12 maanden.
Inschatting van belasting en risico
De huidige standaard behandeling van knie artrose is strikt symptomatisch
zonder ziekte-modificerende eigenschappen. Totale knieprothese plaatsing, een
hoog invasieve chirurgische interventie, is beperkt tot gevallen van ernstige,
eind stadium artrose wanneer alle conservatieve behandelingen zijn uitgeput.
Deze klinische trial zal exclusief patiënten includeren met milde tot matige
artrose van de knie. Elke proefpersoon zal een enkele injectie krijgen in het
door artrose aangedane kniegewricht of een placebo vergelijker (oplossing
zonder ASC), versus 2 verschillende doseringen van ASC*s (2x106 or 10x106
cellen) welke eerder in vitro expansie zijn verzameld uit subcutane abdominale
vetweefsel van dezelfde proefpersoon. De autologe aard van de studiemedicatie
excludeerd effectief de risico van transmissie van infectieuze stoffen, donor
rejectie, of GVHD (Graft-versus-host disease) (Le Blanc et al., 2008). Dit
voorstel zal verder dan de huidige stand van de techniek evenals de eerste
Europese klinische trial zijn om een significantie te bereiken in beoordeling
van ASCs voor de behandeling van artrose. Deze studie bied de eerste grote stap
in bepaling van daaropvolgend klinische en commerciële activiteit gerelateerd
aan stamcel behandeling. Het zal zeker kracht bieden in patiënt regeneratieve
geneeskunde onderzoek dat zowel zal steunen als weerleggen van het potentieel
van intra-articulaire injectie van ASC*s voor de behandeling van mild-matige
artrose. Als het succesvol is, dan zal dit een nieuwe behandeling naar een
volgend niveau van testen toestaan, waarmee het veld dichter bij de
verkoopbaarheid en levering, een sleutelstap die stamcel therapie momenteel
ontgaat.
Gebaseerd op eerdere klinische ervaring met vergelijkbare producten beschreven
in de literatuur, word ASC geacht effectief en veilig te zijn in verscheidene
ziektes (Garcia-Olmo et al., 2009, http://www.clinicaltrials.gov).
Productie van de studiemedicatie wordt uitgevoerd volgens GMP standaarden. Het
risico van lokale of systemische infectie, bacteriemie of sepsis ten gevolge
van de besmetting van cel voorbereiding lijkt te verwaarlozen. Pre-klinische in
vitro en in vivo evaluaties van de studiemedicatie toonde geen spoor zien van
tumorgenische potentieel van de voorbereiding of systemische migratie van ASC*s
na intra-articulaire injectie. Intra-articulaire injectie van corticosteroïden
is verboden tijdens de eerste 6 maanden van de klinische trial om het risico
van ectopische calcificatie te minimaliseren. Het risico geassocieerd met
vetweefsel verzameling door liposuctie van ASC*s uit subcutaan abdominaal
vetweefsel lijkt laag zolang de standaard van steriele sampling van weefsel is
waargenomen. Er is een laag risico van systemische AE*s optredend na het einde
van de observatie periode, maar de groepsgrootte van deze klinische trial
impliceert een erg lage waarschijnlijkheid van zeldzame gevallen op iedere
manier.
Het voordeel voor patiënten voor patiënten met knie artrose kan aanzienlijk
zijn, aangezien ASC*s kan de eerste ziekte-modificerende therapeutische optie
vertegenwoordigen voor deze chronische en slopende ziekte. Deze klinische trial
zal vergezeld worden door een Data and Safety Monitoring Board (DSMB), welke de
veiligheidsdata en aanbevelingen aan de sponsor met betrekking tot de
veiligheid van proefpersonen, de uitvoering van het onderzoek en potentiële
vroegtijdige beëindiging zal toezien. Daarbij, onder zekere vooraf
gedefinieerde voorwaarden, zoals het optreden van suspected unexpected serious
adverse reactions (SUSARs), zal de Sponsor behandeling van proefpersonen
opschorten totdat besloten is om door te gaan met de klinische trial of niet is
genomen in overeenstemming met de aanbevelingen van de DSMB. Concluderend
zullen de proefpersonen blootgesteld worden aan beperkte risico*s gedurende hun
deelname in deze klinische trial. De werkzaamheid voor patiënten met knie
artrose kan aanzienlijk zijn. Een voordeel op pijn, een synoviale infectie en
chondroprotectie is verwacht. Daarom is het risico-batenverhouding voor deze
klinische trial is verwacht om gunstig en pleit voor zijn gevolgen in de
geselecteerde groep van proefpersonen.
Publiek
Avenue du Doyen Gaston Giraud 191
Montpellier cedex 5 34295
FR
Wetenschappelijk
Avenue du Doyen Gaston Giraud 191
Montpellier cedex 5 34295
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) Man of vrouw tussen de 45 en 70 jaar, ten tijde van screening.
2) BMI tussen de 20 en 35 kg/m2
3) symptomatische milde tot matige artrose (OA) van de index-knie, zoals bepaald tijdens de baseline visite, aan de hand van het American College of Rheumatology (ACR):
-history van pijn in de index-knie * 6 maanden, EN
-Kellgren En Lawrence (KL) gradatie 2 of 3 alleen op duidelijke röntgenfoto van de index-knie (inclusief vaste buiging), EN
-Zwelling van de index-knie, vastgesteld door de onderzoeker
4) moet ten minste de helft van de dagen in de maand voor het baseline bezoek hebben voldaan aan de volgende pijn criteria:
-Western Ontario en McMaster Universities Artrose Index (WOMAC) pijn subscores * 40 mm over de 0-100 genormaliseerde schaal
-Visuele analogis schaal (VAS) pijn score van ten minste 40 op een 100-mm schaal
-De globale beoordeling van de patiënt van artritis-status moet matig, slecht of zeer slecht zijn
-De globale beoordeling van patient van de contralaterale knie <20 mm bij 100 mm met behulp van VAS
5) NSAID wash out van ten minste 2 dagen voor de screening en de baseline visites
6) Schriftelijke informed consent gedateerd en ondertekend voorafgaand aan het begin van de procedures die verband houden met het klinische onderzoek
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Vorige behandelingen werkend op het kraakbeen of bot metabolisme (bijvoorbeeld orale of intraveneuze bisfosfonaten <1 jaar eerder, strontiumranelaat of teriparatide of raloxifene <7 dagen voorafgaand aan de selectie, en oraal glucosamine *1500 mg / dag en chondroïtinesulfaat <3 maanden geleden)
2) Trauma van de index-knie in de 12 maanden voorafgaand aan het screenings bezoek
3) Artrose van de index-kniedie voldoet aan KL indelingscriteria van graad 1 of 4
4) Ernstige pijn door artrose in een andere gewricht dan de geïdentificeerde knie, zoals: pijn in de heup, rug, of contralaterale knie (* 20 mm pijn) zoals bevestigd voor een ander betrokken pijnlijke gewricht door een afzonderlijk VAS gedurende de baseline visite.
5) Heeft voorafgaand aan de screenings visite de volgende medicatie gebruikt:
-Oral Corticosteroïden in de afgelopen 3 maanden, OR
-Intramuscular, Intraveneuze of epidurale corticosteroïden in de afgelopen 6 maanden, OF
-Intra-Articulaire injectie van corticosteroïden in de index-knie in de afgelopen 6 maanden, OF
-Intra-Articulaire injectie van hyaluronzuur in de index-knie binnen de 6 maanden. OF
-Intra-Articulaire injectie van bloedplaatjes rijk plasma in de index-knie binnen de 6 maanden.
-Tramadol of opioïden (alleen of in combinatie producten) therapie in de voorafgaande maand
6) Inflammatoire of andere reumatische aandoeningen gedefinieerd door klinisch onderzoek en eerdere serum markers (zoals reumatoïde artritis, auto-immuunziekte, seronegatieve spondylartritis, jicht of pseudo (gedefinieerd als acute episodische aanvallen gezwollen, pijnlijke gewricht bij een patiënt met röntgenstralen chondrocalcinose of CPPD kristallen))
7) Ernstige afwijking van de knie (overmatige varus of valgus * 8 °) bij lichamelijk onderzoek, zoals bevestigd door standaard röntgenfoto
8) Ernstige osteoporose met eerdere fracturen
9) Geschiedenis van gewricht vervanging van de knie of heup in de afgelopen 12 maanden
10) ernstige systemische ziekte of infectieuze / inflammatoire huidziekten in het gebied van de aangedane knie
11) Positieve serologie voor HIV, hepatitis B, C en syfilis
12) Geschiedenis van kanker of bloeddyscrasieën of eerdere chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-002125 FR-NL |
| CCMO | NL55680.000.16 |