Internationaal gerandomiseerd fase III onderzoek naar de behandeling van kinderen en adolescenten met refractaire of gerecidiveerde acute myeloide leukemie

Primair refractaire en gerecidiveerde acute myeloide leukemie (AML) is zeldzaam
en heeft een relatief slechte prognose. De meest recente studie *Relapsed AML
2001/01* toonde een overleving van 36% voor deze kinderen. In studie Relapsed
AML 2001/01 werd aangetoond dat de toevoeging van liposomaal daunorubicine
(DaunoXome) aan FLAG een significant betere respons op reinductietherapie gaf.
Een verdere verbetering van de prognose zou kunnen worden bereikt door de
invoering van nieuwe geneesmiddelen met een ander werkmechanisme. Middelen die
zijn gericht tegen eiwitten die exclusief in AML cellen voorkomen, of tegen
eiwitten die sterker bij AML cellen tot expressie komen zijn daarbij het meest
interessant. In dit behandelprotocol zal met name gemtuzumab ozogamicine,
oftewel Mylotarg worden onderzocht in een 1:1 randomisatie toegevoegd aan de
eerste reinductie kuur. Mylotarg is de combinatie van calicheamicine, een zeer
potent cytostaticum, gekoppeld aan een anti-CD33. CD33 komt bij de meeste AML
patiënten tot expressie en Mylotarg is gebleken veilig te zijn in de hier
gehanteerde dosering en is effectief bij zowel kinderen als volwassenen met
AML.

Dit behandelprotocol heeft als doel het aantonen van een betere initiele
respons op de behandeling na een eenmalige Mylotarg gift. Uiteraard wordt ook
gekeken naar toxiciteit en naar effectiviteit op de langere termijn.

Intergroep, internationaal, multicenter open label vergelijkend en
gerandomiseerd fase III onderzoek naar de efficientie van Mylotarg toegevoegd
aan de standaard reinductie chemotherapie kuren bij kinderen en adolescenten
met refractaire of gerecidiveerde AML.

De basis van dit behandelprotocol is de beste arm van protocol Relapsed AML 2001/01, behalve dat is besloten de G-CSF niet te gebruiken als >priming agent> tijdens de chemotherapie. De belangrijkste redenen daarvoor zijn dat in gerandomiseerde studies G-CSF geen toegevoegde waarde had. De eerste re-inductie kuur bestaat uit dagelijks fludarabine en cytarabine gedurende 5 dagen, en op dag 1,3 en 5 liposomaal daunorubicine. Vooraf zal een intrathecale toediening van cytarabine gegeven worden. Op basis van de al genoemde randomisatie krijgen de patiënten al dan niet Mylotarg, op dag 6 in een 1-malige dosis van 4.5 mg/m2. Indien die dosering te toxisch blijkt zal een reductie naar 3.0 mg/m2 plaatsvinden. Het primaire eindpunt van de studie is de zogenaamde dag 28 beenmerg (BM), en patiënten met op dat moment meer dan 20% leukemische blasten in het BM zijn >off protocol>, omdat ze een zeer slechte prognose hebben. De patienten die doorgaan met de tweede kuur krijgen hier dagelijks fludarabine en cytarabine gedurende 5 dagen. Patienten die daarna niet in complete remissie zijn komen weer in aanmerking voor meer experimentele behandeling en zijn in ieder geval >off-protocol>. Alle >off-protocol> patiënten zullen wel worden vervolgd en toxiciteit en overleving zal worden geëvalueerd in het kader van deze studie. Alle patienten die wel in complete remissie zijn, komen in aanmerking voor allogene stamceltransplantatie. Het protocol bevat richtlijnen voor consolidatie-chemotherapie om zo nodig de tijd tot een transplantatie te overbruggen.

Om te genezen dienen kinderen met een refractaire of gerecidiveerde AML
behandeld te worden. Qua belasting en risico's wijkt dit protocol niet af van
andere behandelschema's zoals tot nu toe gebruikt voor kinderen en adolescenten
met een refractaire of gerecidiveerde AML in Nederland. Dit protocol heeft
strikte stopregels en veiligheidsrichtlijnen.